Nové perspektivy farmakologického ovlivnění renin-angiotenzin-aldosteronového systému

3. 10. 2017

Inhibitory systému RAAS včetně inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartanů) a antagonistů receptorů mineralokortikoidů (MRA) jsou základním kamenem léčení kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Přesto stále pokračuje výzkum RAAS a bylo identifikováno několik dalších komponent tohoto systému, což by v budoucnu mohlo umožnit vývoj ještě účinnějších léčiv a terapeutických strategií.

Benefity sartanů ve srovnání s dalšími hypertenzivy

Srovnání účinku inhibitorů ACE a sartanů u pacientů s hypertenzí neodhalilo podstatný rozdíl v efektivitě obou lékových skupin. S podáním sartanů však byla spojena menší incidence suchého kašle. Nízké procento nežádoucích účinků sartanů se v praxi projevuje mj. i ve vysoké adherenci pacientů k této léčbě, která převyšuje ostatní třídy antihypertenziv.

Sartany patří mezi účinná léčiva v sekundární prevenci ICHS a mají i protektivní účinek na remodelaci levé komory po infarktu myokardu. Blokáda receptorů AT1 u nemocných s chronickým srdečním selháním působí preventivně na proliferaci fibroblastů levé komory a na její remodelaci, což vede ke zpomalení progrese srdečního selhání. Sartany jsou vhodné pro širokou škálu kardiologických pacientů − od rizikových nemocných (diabetici, hypertonici či nemocní s chronickým renálním selháním) přes pacienty s akutním koronárním syndromem až po nemocné s terminálním srdečním selháním.

Limity účinnosti

Přesto má jejich účinnost na regresi nebo zastavení progrese kardiovaskulárních onemocnění určité limity a byla částečně vysvětlena:

  • jednak únikovým fenoménem, který umožňuje syntézu angiotenzinu II (Ang II) prostřednictvím alternativních enzymatických cest nezávislých na ACE, které nejsou inhibovány ACEI, 
  • a jednak neschopností ACEI a některých sartanů dosáhnout intracelulárního prostoru a potlačit účinky Ang II intracelulárně, a nikoliv vazbou na membránové receptory AT1 či AT2.

Možnost úplnější blokády RAAS

V posledních letech bylo identifikováno několik nových komponent RAAS (aktivní peptidy, enzymy a receptory), jež umožňují lépe pochopit roli systémového, lokálního a intracelulárního RAAS ve vývoji a progresi kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Identifikováno bylo také několik terapeutických cílů, jež by mohly umožnit racionální vývoj nových léčiv s možností úplnější blokády RAAS. Navíc byla odhalena existence „ochranné větve“ RAAS, jež působí proti aktivitám zprostředkovaným receptory AT1. 

Její součástí je angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2), monokarboxypeptidáza rezistentní vůči ACEI, která je široce exprimovaná v kardiovaskulárním systému, ledvinách, plicích a mozku. Hydrolyzuje Ang I na Ang-(1−9), který je následně konvertován na Ang-(1−7), a přeměňuje rovněž Ang II na Ang-(1−7). Ang-(1−7) se váže na specifické receptory MasR a MrgD a vyvolává účinky opačné, než jsou účinky aktivace dráhy ACE/Ang II/AT1 receptory. Aktivity ACE a ACE2 jsou za fyziologických podmínek vyrovnané, u řady kardiovaskulárních patologií však byla potvrzena převaha osy ACE.

Rozsáhlé in vitro a in vivo studie prokázaly, že aktivace „ochranné větve“ RAAS, tj. osy ACE2/Ang-(1−7)/MasR a receptorů AT2 představuje novou nadějnou terapeutickou strategii pro léčbu kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Doposud však neexistují žádné klinické studie, které by tyto výsledky podporovaly.

(ada)

Zdroj: Tamargo M., Tamargo J. Future drug discovery in renin-angiotensin-aldosterone system intervention. Expert Opinion on Drug Discovery 2017 Aug; 12 (8): 827−848, doi: 10.1080/17460441.2017.1335301.



Štítky
Dětská kardiologie Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se