Koronavirus vstupuje do lidských buněk prostřednictvím vazby na angiotenzinkonvertázu 2 (ACE2). Tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu II na angiotenzin 1–7, který má vazodilatační a protizánětlivé účinky. Při infekci dochází k částečnému snížení nebo úplné ztrátě jeho enzymatické funkce v alveolárních buňkách, což vede k odchylce homeostatické rovnováhy v RAAS ve prospěch osy receptoru AT1 pro angiotenzin II. Angiotenzin II se váže na receptory AT1, má vazokonstrikční a prozánětlivé účinky, vyvolává apoptózu a fibrózu. Tím se vytvoří samopoháněná kaskáda, která vede k syndromu akutní dechové tísně (ARDS). Počínající zánětlivý proces, během kterého dochází k systémovému uvolňování prozánětlivých a pyrogenních cytokinů, proto vyžaduje nutně rychlý a účinný zásah.
Antagonisté receptoru AT1 pro angiotenzin II (ARBs, sartany) patří k antihypertenzivům 1. volby. Jsou výborně tolerované – klinické studie, které hodnotily bezpečnost léčby, nenalezly rozdíl ve frekvenci a intenzitě nežádoucích příhod mezi některými sartany a placebem.
Ze srovnávací analýzy potom vyplynulo, že telmisartan disponuje nejvýhodnějšími farmakologickými vlastnostmi jako antagonista prozánětlivých účinků angiotenzinu II u pacientů s COVID-19. Jeho vysoká lipofilita vede po perorálním podání k rychlé absorpci a penetraci do tkání. Vyznačuje se vysokou afinitou k receptoru AT1 a 10× větší schopností jeho antagonizace v porovnání s losartanem.
Studie, které zkoumaly rychlost disociace ARBs, prokázaly jejich pomalou disociaci z receptorů. Nejdelší poločas disociace má telmisartan, který vyvolává také snížení počtu receptorů AT1.
Z dosavadních zjištění vyplynulo, že:
Na základě výše uvedených zjištění proběhla v Hospital de Clínicas José de San Martín v Buenos Aires randomizovaná otevřená kontrolovaná multicentrická studie, která u pacientů s pozitivním PCR testem na SARS-CoV-2 hodnotila účinky telmisartanu oproti standardní péči. Výsledky potvrdily zapojení RAAS do zánětlivého procesu u hospitalizovaných pacientů infikovaných SARS-CoV-2. Zároveň naznačily, že telmisartan (v dávce 80 mg) může snížit morbiditu a mortalitu u těchto nemocných. Studie ovšem měla podstatné metodické limity jako například absenci zaslepení, vyloučení pacientů hospitalizovaných na JIP při randomizaci, omezení na jedince s relativně krátkou dobou od vzniku symptomů do randomizace a nízký počet účastníků (n = 158) vzhledem k předčasnému ukončení studie.
Během druhého roku pandemie také analýzy potvrdily, že léčiva zasahující do RAAS nezhoršují průběh COVID-19 a mortalitu infikovaných, jak se z počátku spekulovalo. V některých pracích se dokonce objevil i benefit užívání. Například metaanalýza 7 randomizovaných kontrolovaných studií o počtu 1321 pacientů s COVID-19 ukázala, že použití inhibitorů ACE (ACEi) nebo ARBs nebylo spojeno s vyšším rizikem mortality a závažnosti onemocnění. Z analýzy podskupin navíc vyplynulo, že použití ARBs bylo naopak spojeno s významným snížením mortality a závažnosti onemocnění ve srovnání s nepoužitím ACEi/ARBs.
(lkt)
Zdroje:
1. Rothlin R. D., Vetulli H. M., Duarte M., Pelorosso F. G. Telmisartan as tentative angiotensin receptor blocker therapeutic for COVID-19. Drug Development Research 2020; 81 (7): 768−770, doi: 10.1002/ddr.21679.
2. Duarte M., Pelorosso F. K., Rothlin R. D. Telmisartan for treatment of Covid-19 patients: an open multicenter randomized clinical trial. EClinicalMedicine 2021 Jun 18, doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100962.
3. Yin J., Wang Ch, Song X. et al. Effects of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and disease severity of COVID-19 patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Hypertens 2022 May 5; 35 (5): 462–469, doi: 10.1093/ajh/hpac001.
