Lerkanidipin je vysoce selektivní ke kalciovým kanálům typu T: Co to bude znamenat pro klinickou praxi?

Potenciál vápníkových kanálů T

Kalciové kanály lze klasifikovat do 6 subtypů (L, N, P, Q, R a T) podle jejich elektrofyziologických a farmakologických vlastností a jejich lokalizace. Typ L se nachází především na buňkách svalů včetně myokardu a hladkého svalstva cév a má zásadní význam pro kontrakci, potažmo vazokonstrikci. Typy N a P jsou převážně neuronální a ovlivňují uvolňování neurotransmiterů. Potenciálně významné v souvislosti se změnami cévního tonu a léčbou hypertenze jsou pak kalciové kanály typu T, které jsou zodpovědné za tranzientní kalciové proudy a podílejí se na vzniku akčních potenciálů v srdečních buňkách a na srdeční automacii. Abnormality v expresi kalciových kanálů typu T byly spojeny s myokardiální hypertrofií a komorovými arytmiemi a jejich blokáda by se mohla stát novou léčebnou strategií v prevenci kalciem zprostředkované remodelace a arytmogenních mechanismů u řady srdečních onemocnění (fibrilace síní, srdečního selhání a dalších). Byl také popsán vliv blokády kanálů typu T na dilataci eferentní glomerulární arterioly a tím na snížení glomerulární hypertenze a proteinurie. 

Lerkanidipin známý/neznámý

Kalciové blokátory představují velmi nesourodou skupinu léčiv, kde téměř každá z molekul má svá specifika a unikátní účinky. Antihypertenzní účinek blokátorů kalciového kanálu je dán vazodilatací zejména malých arterií, k níž dochází díky snížení toku kalcia do buněk hladkého svalstva cestou napětím řízených vápníkových kanálů. Hovoří se zejména o jejich účinku na vápníkový kanál typu L. Je známo, že blokátory kalciových kanálů do určité míry blokují i kanál typu T, míra této blokády ani její klinický význam však zatím nejsou přesně popsány.  

Jeden z nejnovějších kalciových blokátorů lerkanidipin vykazuje mimo jiné dlouhé antihypertenzní působení, renoprotektivní efekt a vysokou lipofilitu a vazoselektivitu bez kardiodepresivního účinku. Výzkumníky z italské Florencie zajímalo, zda by některá z jeho specifik nemohla souviset právě s aktivitou na vápníkových kanálech typu T, o níž zatím nebyla publikována žádná data.

Cíl a metodika studie

Cílem studie prováděné na tkáňových kulturách bylo posouzení účinku a selektivity lerkanidipinu k vápníkovým kanálům typů L a T, a to jak jeho čistých optických izomerů R-lerkanidipinu a S-lerkanidipinu, tak směsi obou. Bylo také provedeno srovnání lerkanidipinu s jinými dihydropyridinovými kalciovými blokátory amlodipinem a lacidipinem a se známým blokátorem kanálů typu T mibefradilem.

Komorové myocyty morčete byly zpracovány pomocí elektrofyziologické laboratorní techniky terčíkového zámku (patch-clamp technique), která umožňuje podrobně studovat iontové toky v izolovaných buňkách nebo skupinách buněk. Za přítomnosti jednotlivých zmíněných látek v různých koncentracích pak byl dle přesně daného protokolu uměle vyvolán akční potenciál na buňkách a bylo možno sledovat izolovaně proud kalcia přes kanály typu L i T v téže buňce.

Výsledky a závěr

Všechny kalciové blokátory posuzované v této studii blokovaly jak kanál typu L, tak kanál typu T. Bylo možné seřadit je podle relativní afinity k těmto kanálům, přičemž nejvyšší selektivitu ke kanálům typu T vykazoval dle očekávání mibefradil (poměr T/L = 1,3) a ke kanálům typu L lacidipin. Z dihydropyridinů nejvyšší selektivitu ke kanálům typu T vykazoval lerkanidipin (poměr T/L se pohyboval od 1,05 pro S-lerkanidipin po 1,15 pro R-lerkanidipin). Tato zajímavá farmakologická vlastnost by mohla vysvětlit renoprotektivní účinek lerkanidipinu a znamenat potenciál pro jeho nové léčebné využití i v jiných klinických situacích, než je arteriální hypertenze.

(luko)

Zdroje:
1. Cerbai E., Mugelli A. Lercanidipine and T-type calcium current. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018; 22 (12): 4025−4031, doi: 10.26355/eurrev_201806_15289.
2. Vokurka M., Hugo J. Velký lékařský slovník (10., aktualizované vyd.). Maxdorf, Praha, 2015.