Lerkanidipin je vysoce selektivní ke kalciovým kanálům typu T: Co to bude znamenat pro klinickou praxi?

13. 8. 2019

Bližší porozumění tomu, jak kalciové blokátory ovlivňují jednotlivé typy kanálů, by mohlo vysvětlit jejich známá klinická specifika i napomoci odhalení nových.

Inzerce

Potenciál vápníkových kanálů T

Kalciové kanály lze klasifikovat do 6 subtypů (L, N, P, Q, R a T) podle jejich elektrofyziologických a farmakologických vlastností a jejich lokalizace. Typ L se nachází především na buňkách svalů včetně myokardu a hladkého svalstva cév a má zásadní význam pro kontrakci, potažmo vazokonstrikci. Typy N a P jsou převážně neuronální a ovlivňují uvolňování neurotransmiterů. Potenciálně významné v souvislosti se změnami cévního tonu a léčbou hypertenze jsou pak kalciové kanály typu T, které jsou zodpovědné za tranzientní kalciové proudy a podílejí se na vzniku akčních potenciálů v srdečních buňkách a na srdeční automacii. Abnormality v expresi kalciových kanálů typu T byly spojeny s myokardiální hypertrofií a komorovými arytmiemi a jejich blokáda by se mohla stát novou léčebnou strategií v prevenci kalciem zprostředkované remodelace a arytmogenních mechanismů u řady srdečních onemocnění (fibrilace síní, srdečního selhání a dalších). Byl také popsán vliv blokády kanálů typu T na dilataci eferentní glomerulární arterioly a tím na snížení glomerulární hypertenze a proteinurie. 

Lerkanidipin známý/neznámý

Kalciové blokátory představují velmi nesourodou skupinu léčiv, kde téměř každá z molekul má svá specifika a unikátní účinky. Antihypertenzní účinek blokátorů kalciového kanálu je dán vazodilatací zejména malých arterií, k níž dochází díky snížení toku kalcia do buněk hladkého svalstva cestou napětím řízených vápníkových kanálů. Hovoří se zejména o jejich účinku na vápníkový kanál typu L. Je známo, že blokátory kalciových kanálů do určité míry blokují i kanál typu T, míra této blokády ani její klinický význam však zatím nejsou přesně popsány.  

Jeden z nejnovějších kalciových blokátorů lerkanidipin vykazuje mimo jiné dlouhé antihypertenzní působení, renoprotektivní efekt a vysokou lipofilitu a vazoselektivitu bez kardiodepresivního účinku. Výzkumníky z italské Florencie zajímalo, zda by některá z jeho specifik nemohla souviset právě s aktivitou na vápníkových kanálech typu T, o níž zatím nebyla publikována žádná data.

Cíl a metodika studie

Cílem studie prováděné na tkáňových kulturách bylo posouzení účinku a selektivity lerkanidipinu k vápníkovým kanálům typů L a T, a to jak jeho čistých optických izomerů R-lerkanidipinu a S-lerkanidipinu, tak směsi obou. Bylo také provedeno srovnání lerkanidipinu s jinými dihydropyridinovými kalciovými blokátory amlodipinem a lacidipinem a se známým blokátorem kanálů typu T mibefradilem.

Komorové myocyty morčete byly zpracovány pomocí elektrofyziologické laboratorní techniky terčíkového zámku (patch-clamp technique), která umožňuje podrobně studovat iontové toky v izolovaných buňkách nebo skupinách buněk. Za přítomnosti jednotlivých zmíněných látek v různých koncentracích pak byl dle přesně daného protokolu uměle vyvolán akční potenciál na buňkách a bylo možno sledovat izolovaně proud kalcia přes kanály typu L i T v téže buňce.

Výsledky a závěr

Všechny kalciové blokátory posuzované v této studii blokovaly jak kanál typu L, tak kanál typu T. Bylo možné seřadit je podle relativní afinity k těmto kanálům, přičemž nejvyšší selektivitu ke kanálům typu T vykazoval dle očekávání mibefradil (poměr T/L = 1,3) a ke kanálům typu L lacidipin. Z dihydropyridinů nejvyšší selektivitu ke kanálům typu T vykazoval lerkanidipin (poměr T/L se pohyboval od 1,05 pro S-lerkanidipin po 1,15 pro R-lerkanidipin). Tato zajímavá farmakologická vlastnost by mohla vysvětlit renoprotektivní účinek lerkanidipinu a znamenat potenciál pro jeho nové léčebné využití i v jiných klinických situacích, než je arteriální hypertenze.

(luko)

Zdroje:
1. Cerbai E., Mugelli A. Lercanidipine and T-type calcium current. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018; 22 (12): 4025−4031, doi: 10.26355/eurrev_201806_15289.
2. Vokurka M., Hugo J. Velký lékařský slovník (10., aktualizované vyd.). Maxdorf, Praha, 2015.

Štítky
Dětská kardiologie Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se