Roztroušená skleróza (RS) je devastující autoimunitní onemocnění, při kterém zánětlivý proces v mozku a míše destruuje myelinové pochvy. Zhoršení převodu nervových vzruchů z důvodu demyelinizace neuronů má za následek různé fyzické či kognitivní poruchy (poruchy čití, motorické dysfunkce, optická neuritida, problémy s koordinací). Během opakovaných relapsů choroby dochází u mnoha pacientů k postupnému zhoršování jejich stavu.
Efektivní léčba, která by těmto relapsům zabránila, zůstává limitována.
Hlavní roli v patogenezi RS hraje infiltrace mozku autoreaktivními imunitními buňkami. Během posledních deseti let došlo k výraznému posunu v pochopení způsobu migrace těchto autoreaktivních lymfocytů z periferie do centrálního nervového systému. Kritickou součástí procesu je specifická adhezivní molekula − alfa-4 integrin. Integriny patří mezi nejdůležitější rodinu adhezivních molekul, které regulují distribuci buněk imunitního systému.
Na základě několika klinických studií s natalizumabem, blokující protilátkou proti alfa-4 integrinu, byly provedeny dvě randomizované multicentrické placebem kontrolované a dvojitě zaslepené studie – AFFIRM a SENTINEL. Při studii AFFIRM došlo u skupiny léčené natalizumabem k výraznému snížení počtu relapsů a prodloužení doby mezi relapsy. Cílem druhé studie, SENTINEL, bylo vyhodnocení vlivu přidání natalizumabu k již probíhající terapii pomocí interferonu beta-1a. Natalizumab významně snížil riziko progrese postižení a stejně tak i četnost klinických relapsů.
Na základě těchto výsledků v roce 2004 FDA schválila použití natalizumabu pro léčbu relabující RS.
První nezdar byl zaznamenán, když u dvou pacientů ze studie SENTINEL a jednoho pacienta s Crohnovou chorobou léčených natalizumabem došlo k rozvoji multifokální leukoencefalopatie (PML), často smrtelné oportunní infekce, která způsobuje těžké poškození mozkové tkáně. PML je způsobena reaktivací latentní infekce JC virem při imunosupresi. Alfa-4 integriny se zdají být důležitou součástí při řízení antiJC virové imunity.
Po dvou úmrtích z této trojice pacientů byla protilátka v únoru 2005 stažena z trhu. Následně však došlo ke komplexnímu přezkoumání a vyšetření všech pacientů léčených natalizumabem a po srovnání rizika fatální PML s benefity této léčby FDA v červnu 2006 opět schválila natalizumab pro léčbu pacientů s relabující RS.
Terapie zaměřená na blokování vlivu alfa-4 integrinů na infiltraci mozku imunitními buňkami je schválená pro léčbu RS. Na základě úspěchu natalizumabu jsou prováděny studie s perorálním antagonistou alfa-4 integrinu –firategrastem. Po druhé fázi multicentrické randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie se tato terapie jeví jako dobře tolerovaná a snižující počet aktivních oblastí v mozku. Zatím nebyl zaznamenán žádný případ PML u pacientů léčených firategrastem. Čeká se na další výsledky z třetí fáze klinických studií.
(cabi)
Zdroj: Kawamoto E. et al. Anti-Integrin Therapy for Multiple Sclerosis. Autoimmune Dis. 2012; 2012 : 357101; doi: 10.1155/2012/357101
