Principy nového léčebného algoritmu u roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) se projevuje zpočátku jako klinicky  izolovaný syndrom (CIS). Právě v tomto stadiu je indikována včasná  terapie preparátem interferonu beta (IFN) nebo glatirameracetátem. Takto lze oddálit konverzi v klinicky plně vyjádřenou formu nemoci. Ne vždy  se CIS snadno diagnostikuje, zvláště proto, že 50 % nemocných může mít  další epizodu  v průběhu až dvou let. Proto je důležité terapií zajistit vulnerabilního pacienta, ale současně zabránit zbytečné léčbě. Nutným  předpokladem je identifikace pacientů s vysokým rizikem RS. Je známo, že charakter demyelinizačních lézí na MRI může do jisté míry předpovídat  rychlost progrese.

Komplexní problematika léčby RS u různých skupin pacientů je nyní  ještě složitější, protože se během krátké doby možnosti rozšířily o nové léky. Autoři referovaného review poskytují vítaný vhled do aktuálních  možností klinického rozhodování v léčbě RS. Za tím účelem také analyzují mnoho studií z poslední doby, které se týkají snášenlivosti a účinnosti preparátů používaných v léčbě RS.

Při zahájení léčby je třeba nabídnout léky s vysokou účinností a co  nejmenšími vedlejšími účinky. V první volbě má klinik a pacient  na  výběr interferon beta, glatirameracetát a méně často u pacientů  s vysokou aktivitou choroby také natalizumab. Mitoxantron se aplikuje  jen  tehdy, když je natalizumab pro pacienta velkou zátěží. Své slovo má v rozhodování i pacient, jenž si vybere lék, který lépe snáší.

Preparáty IFN beta a glatirameracetát prokázaly konzistentně  kladnou účinnost ve srovnání s placebem u pacientů s časnou formou  choroby (pacienti  s projevy CIS). Pozorovaný příznivý efekt udávaný po aplikaci těchto agens a ve vztahu k placebu u CIS je  obecně  udávanou  35–55% redukcí rizika progrese v klinicky rozvinutou formu RS (CDMS) v průběhu 2 až 3 roků.

V současnosti  nejsou údaje o užití natalizumabu a mitoxantronu  v léčbě CIS. U pacientů s agresivní formou nemoci jsou údaje o použití  těchto imunosupresiv jako krátkodobé indukční terapie, než následuje  trvalá terapie imunomodulátory. Tento postup může být efektivní  strategií.

Pro pacienty, kteří mají rozvinutou RS, preparáty IFN beta, glatirameracetát, natalizumab a mitoxantron prokázaly statisticky  signifikantní pozitivní přínos ve srovnání s placebem. Snižují ARR a redukují riziko progrese disability.

Kliknutím na tabulku zobrazíte její plnou velikost

Klinici a pacienti vždy sledují potenciální zátěž při volbě terapie. Natalizumab je spojován s rizikem progresivní multifokální  leukoencefalopatie (PML), vzácnou virovou infekcí mozku, která může vést i k trvalému poškození zdraví. Popisovány jsou hypersenzitivní reakce a vyšší riziko některých infekcí. Riziko PML se zvyšuje po 24 měsících a u pacientů, kteří byli prvotně léčeni imunosupresivy. Pokud chce pacient  vytrvat v léčbě natalizumabem i po dvou letech od jejího zahájení, pak  je tento prostředek aplikován jen za přísných podmínek a s novým  informovaným souhlasem nemocného. Vzhledem k tomu, že u části pacientů  dochází po vysazení natalizumabu k rychlému obnovení aktivity choroby, je snaha strategii léčby nyní znovu zhodnotit. Americká FDA tak  doporučuje natalizumab u pacientů, kteří měli inadekvátní odpověď  na  léčbu anebo nebyli schopni tolerovat alternativní terapii RS. Klinické  zkoušky natalizumabu prokázaly efektivnější účinek  na redukci ročního  počtu relapsů (ARR) RS  než  u klasického IFN a glatirameracetátu. V Evropě je natalizumab primárně indikován pro pacienty s projevy vyšší  aktivity choroby navzdory probíhající léčbě  IFN nebo glatirameracetátem a může být též indikován pro pacienty s rychle progredujícím  onemocněním RS.

Při první volbě se vyhýbáme mitoxantronu pro avizovanou myelosupresi, zvýšené riziko infekcí, kardiotoxicitu a zvláště léčením indukovanou  akutní leukemii. Preparáty IFN beta a glatirameracetát jsou pro  iniciální léčbu RS stěžejní. Při podobné účinnosti jsou mezi nimi  rozdíly jen v individuální toleranci. Aplikujeme je jako první volbu a tam, kde je chceme podávat delší dobu. Adherence je negativně ovlivněna  vyšší frekvencí podávaných injekcí.

Čím dál více lékaři a pacienti požadují  podávání léků per os. V září 2010 získal první perorální prostředek –⁠ fingolimod –⁠ souhlas americké  FDA. Výbor Evropské lékové agentury pro humánní přípravky (CHMP) doporučil fingolimod ke schválení v léčbě těch forem RS, u nichž i přes  léčbu IFN zůstává vysoká aktivita nemoci a pro pacienty s rychle  progredujícím onemocněním RS.  I fingolimod má větší účinek na roční  počet relapsů choroby než IFN, ale vliv na progresi disability je  podobný jako u IFN v průběhu 12 měsíců.  V léčbě CIS zatím nejsou pro  fingolimod dostatečné údaje. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly  bradykardie a AV blok. Při podávání fingolimodu může být zjištěna  leukopenie a v periferní krvi můžeme nalézt redukci lymfocytů  o 73 až 75 %, což vede k většímu riziku infekcí. Časté jsou bronchitidy a pneumonie, makulární edém, změny na játrech a fetální riziko. Riziko lze zmenšit snížením dávky. Výrobci i poskytovatelé  zdravotní péče  musí pečlivě monitorovat nežádoucí účinky fingolimodu na doporučení  FDA.

Cladribin může být potenciálně druhým perorálním lékem, který bude  povolen FDA v léčbě RS. I když je příslibem pro pacienty s vysokou  aktivitou choroby, vyskytuje se po jeho aplikaci často lymfocytopenie a herpes zoster, je popisováno i zvýšené riziko infekcí.

Klíčovou otázkou zůstává, kam zařadit tyto perorální prostředky  v algoritmu terapie RS. Cladribin a fingolimod mají výhodu perorálního  podání a mají průkaznou účinnost. Fingolimod vykazoval málo vedlejších  účinků jen při nízkých dávkách. Naproti tomu IFN a glatirameracetát mají výhodu poznatků o bezpečnosti v dlouhodobé léčbě. Poměr přínosu a bezpečnosti musí být zvláště zvažován u pacientů s časnou  RS a u žen ve fertilním věku. Až bude získáno více poznatků a zkušeností při aplikaci perorálních prostředků, pak tyto budou určeny k terapii RS s vyšší  aktivitou a těch forem RS, které nereagují na IFN a glatirameracetát  jako léky první volby.

Natalizumab je určen ke krátkodobé a střednědobé  léčbě RS s vyšší  aktivitou. Vzhledem k nedostatku poznatků je zatím volba mezi  natalizumabem a fingolimodem v krátkodobé léčbě jen na pacientovi a jeho ošetřujícím lékaři. Do budoucna se však může objevit faktor, který  rozhodování usnadní. Významnou pomocí je nyní testovaná metoda k přímému průkazu virových protilátek JCV (původce PML) ELISA. Nepřítomnost  protilátek znamená pro pacienta minimální riziko rozvoje PML při léčbě  natalizumabem, což má samozřejmě na klinické rozhodování zásadní vliv.

U pacientů, u kterých dojde k výraznému zhoršení choroby i přes léčbu lékem prvním volby (glatirameracetátem či IFN), je někdy možné přejít  na jiný lék první volby a léčbu hned neeskalovat. Rozhodování pro změnu  monoterapie však není jednoduché a záleží vždy na léčebné odpovědi. Jinou možností je využití kombinované léčby –⁠ z množství kombinací se  podle studií zatím osvědčilo přidání perorálního metylprednisolonu  k léčbě IFN. Dvě ze čtyř experimentálních studií přidaly k IFN nebo  glatirameracetátu natalizumab. Došlo sice ke zlepšení účinku, ale s tím  stoupá adekvátně i riziko PML. Dále byl přidáván k IFN daclizumab nebo  cyclofosfamid. Ani jeden z těchto dvou léků však není ještě k léčbě RS  oficiálně schválen.

U perorální terapie není důkaz pro podporu užití v monoterapii při  zhoršení RS. Ani u fingolimodu ani u cladribinu nejsou dostatečné údaje o terapeutickém nasazení. Přesto  jejích používání v USA narůstá.

Podle autorů review je pětiletá vyhlídka následující. IFN a glatirameracetát zůstanou zřejmě hlavními léky v léčbě RS. Role  perorálního fingolimodu a cladribinu bude zřejmě posilovat v souvislosti s tím, jak bude stoupat zkušenost s těmito léky. V průběhu pěti let  dojde k dalšímu rozvoji terapie,  léčba se  může dramaticky změnit  s příchodem dalších léků. Role natalizumabu se může výrazně proměnit v závislosti na dostupnosti komerčního testu k průkazu JCV , který umožní  určit pacienty  s velmi nízkým rizikem PML. V současné době probíhá  fáze III testování u pěti potenciálních léků pro RS. Laquinimod a BG-12 jsou perorální léky, zatímco další tři jsou podávané parenterálně –⁠ z nich vypadá velice slibně daclizumab a pegylovaný IFN beta-1a. Výhodou  obou je méně častá aplikace (jedenkrát měsíčně s. c. u daclizumabu,  jednou za čtrnáct dní či měsíc u pegylovaného IFN), daclizumab má navíc  méně vedlejších účinků. Intravenózní alemtuzumab je také ve fázi III  testování, je však spojen s výraznou imunosupresí a významnými projevy  autoimunitních nežádoucích reakcí.

(nami)

Zdroj: Hartung Hans-Peter and al. Principles of a new treatment  algorithm in multiple sclerosis

Exper Rev. Neuroth. (2011), 11 (3), 351–362