Alemtuzumab patří do třídy anti-CD52 protilátek. Klinickým přínosem v terapii aktivní relabující-remitující formy roztroušené sklerózy (RRRS) je především deplece a repopulace imunitních buněk. Jednotlivé subpopulace lymfocytů jsou zasaženy podle míry exprese CD52 na jejich buněčném povrchu. Na základě dříve publikovaných prací se také zdá, že specifické vzorce buněčných repopulací jsou odpovědné za dlouhodobou účinnost alemtuzumabu. Snížený počet T lymfocytů po indukční terapii má delší trvání (řádově roky). V případě B lymfocytů je však proces rychlejší, ve většině případů je repopulace otázkou několika měsíců.
Nevyřešenou otázkou zatím zůstává, jaký je vztah mezi repopulací určitých podskupin T a B lymfocytů a další aktivitou RS po indukční léčbě ATZ. Do současné doby zatím není možné identifikovat pacienty, kteří jsou ve zvýšeném riziku relapsu a vyžadují individualizaci terapie, ať už na samém začátku onemocnění při indukční léčbě ATZ nebo v jeho dalším průběhu.
Prezentovaná práce je systematickou analýzou klinických a imunologických parametrů (imunoprofilování) na kohortě 16 pacientů s RRMS.
Pacienti (11 žen a 5 mužů) zahrnutí do studie byli léčeni alemtuzumabem dle platných standardů. Během prvního cyklu byla infuzí aplikována dávka 12 mg denně po dobu 5 dnů, o 12 měsíců později následoval druhý cyklus se stejnou dávkou podávanou po dobu 3 dnů. Vzorky krve byly odebírány před prvním cyklem (měsíc 0) a dále každé 3 měsíce, pacienti byli sledováni až 7 let. Souběžně byla prospektivně sbírána klinická data. MRI vyšetření mozku bylo opakováno každých 12 měsíců. Klinicky potvrzený relaps byl léčen i. v. kortikosteroidy. V případě potvrzení aktivity nemoci či progrese na MRI mohl být podán další 3denní léčebný cyklus ATZ.
Byla provedena charakterizace buněčného povrchu u subpopulací T a B lymfocytů, NK buněk a antigen prezentujících buněk (APC) a dále analýza intracelulárních markerů, hodnocení uvolňování cytokinů a polarizace buněčného povrchu T lymfocytů.
Všichni pacienti zahrnutí do studie měli v době zahájení terapie ATZ aktivní formu onemocnění. Průměrná hodnota skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) činila 2,5 (± 1,3). Po prvním cyklu terapie ATZ se EDSS zlepšilo v průměru o 0,5 bodu. 9 pacientů mělo v dalším sledování stabilní průběh onemocnění bez znovuobjevení aktivity nemoci a z celkového souboru tak vytvořili skupinu kompletních respondérů (CR). U druhé skupiny, částečných respondérů (PR), došlo k rekurenci klinických a MRI známek aktivity nemoci a tito pacienti vyžadovali k základnímu schématu i přídatnou léčbu alemtuzumabem.
Terapie alemtuzumabem vedla u všech pacientů ze skupiny k významné depleci T lymfocytů, zejména potom podskupiny C3+, CD4+ a CD8+. Ačkoliv byla v průběhu sledování pozorována repopulace všech skupin, celkový počet T lymfocytů ani po 7 letech nedosáhl referenčních hodnot. Stupeň deplece a ani repopulace CD4+ a CD8+ tedy nemůže sloužit jako nástroj pro predikci účinnosti terapie ATZ a nelze je využít ani jako prediktory rizika relapsu u RRRS.
Zjištěné změny v počtu B lymfocytů při terapii ATZ korespondují s literaturou. Absolutní počet CD19+ lymfocytů rapidně poklesl již po prvním cyklu terapie ATZ, referenční hodnoty však dosáhl u většiny pacientů do 3 měsíců. Období repopulace ovšem nebylo ani ve skupině parciálních respondérů asociované s relapsem onemocnění.
TH1 a TH17 jsou pro svůj proinflamatorní účinek považovány za klíčové buňky v patogenezi roztroušené sklerózy. Jejich aktivitu modulují T-regulační lymfocyty (Treg) a právě funkční poškození této subpopulace u RS umožňuje aktivaci TH1/TH17 buněčné odpovědi. Výsledky imunoprofilační analýzy naznačují, že ačkoliv počet Treg je po depleci logicky také snížen, léčba ATZ indukuje u CD4+ T buněk fenotyp Treg. Po druhém cyklu ATZ se počet Treg v kohortě kompletních respondérů obnovil, zatímco počet TH1 a TH17 zůstal nízký.
Ve skupině parciálních respondérů bylo znovuobjevení klinické aktivity onemocnění asociováno s nárůstem absolutního počtu buněk TH1 a TH17, který začal 6–9 měsíců před nástupem relapsu a vrcholil během ataky. Zdá se tedy, že zvýšení absolutního počtu TH1 a TH17 buněk se jeví jako slibný prediktor relapsu u pacientů s RRRS léčených alemtuzumabem.
Data publikovaná v této studii potvrzují již dříve popsanou imunologickou odpověď u pacientů s RRRS. Mimo jiné dochází k poklesu TH1 a TH17 buněčných subpopulací, které jsou dávány do souvislosti s patogenezí roztroušené sklerózy. Výsledky také jasně ukazují, že opětovný projev aktivity onemocnění je asociován se zvýšením počtu buněk právě těchto dvou subpopulací. Pokud se výsledky podaří potvrdit v klinických hodnoceních s větším počtem pacientů, mohlo by se sledování imunologického profilu stát vhodným nástrojem při určování terapeutického schématu v léčbě pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy.
(herm)
Zdroj: Akgün K., Blankenburg J., Marggraf M. et al. Event-driven immunoprofiling predicts return of disease activity in alemtuzumab-treated multiple sclerosis. Front Immunol 2020; 11 : 56, doi: 10.3389/fimmu.2020.00056.
