Farmakodynamika a farmakokinetika alemtuzumabu u nemocných s RRRS

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronickým imunitně podmíněným onemocněním centrálního nervového systému. RS je hlavní příčinou invalidity neurologické etiologie v časném a středním dospělém věku s typickým nástupem příznaků mezi 20. a 50. rokem věku. V roce 2018 mělo na světě diagnózu RS 2,3 milionu pacientů, ženy jsou postiženy 2–3× častěji než muži.

Pro neuropatologický nález u RS je typická přítomnost demyelinizačních plaků v mozku a míše asociovaných se zánětlivým infiltrátem mikroglií, makrofágů a lymfocytů. Dále lze pozorovat ztrátu axonů, gliózu a proliferaci astrocytů.

RS se podle klinického projevu klasifikuje na několik fenotypů. Až 80 % pacientů lze charakterizovat jako fenotyp RRRS, manifestující se epizodami přechodného neurologického deficitu/zhoršení střídanými obdobím remise s variabilním obnovením funkcí. Postupně dochází ke kumulaci neurologického deficitu a přechodu do sekundárně progredující RS.

Charakteristika a mechanismus účinku alemtuzumabu

Alemtuzumab je humanizovanou IgG1 protilátkou proti povrchovému antigenu CD52, která je používána pro léčbu některých hematologických malignit a rejekcí u transplantací. Od roku 2013 je v Evropě schválen pro použití u pacientů s RRRS v aktivním stadiu onemocnění definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod.

Doporučuje se intravenózní podání alemtuzumabu v dávce 12 mg/den ve 2 cyklech: v prvním cyklu po dobu 5 po sobě následujících dnů a po 12 měsících po dobu 3 po sobě následujících dnů.

Alemtuzumab má imunomodulační účinek, jeho podávání vede k rychlé (v řádu dnů) depleci a následné repopulaci CD52⁺ buněk (zejména lymfocytů, dále i NK buněk, eozinofilů a makrofágů). Redukce počtu cirkulujících lymfocytů může snižovat potenciál pro další relapsy a tím oddalovat progresi onemocnění. Během repopulace zřejmě dochází také ke kvantitativním a kvalitativním změnám v jednotlivých podskupinách lymfocytů a zvyšuje se proporce regulačních T lymfocytů a paměťových B a T lymfocytů.

Vztah farmakokinetiky a účinku

Měření koncentrací alemtuzumabu v séru pacientů zařazených do klinických studií fáze II/III (CARE-MS I, CARE-MS II, CAMMS-223) prokázalo nejvyšší koncentrace alemtuzumabu v poslední den obou cyklů podávání (po 5 a 3 dnech); v den 30 klesla jeho hladina pod limit kvantifikace. K depleci lymfocytů došlo rychle po podání, nejnižších hodnot bylo dosaženo v řádu dnů po podání.

Ke kompletnímu obnovení populace B lymfocytů došlo do 6 měsíců od podání, v případě T lymfocytů trvalo obnovení déle a jejich hladiny po 12 měsících nedosáhly výchozích hodnot. 40 % pacientů dosáhlo spodní hranice normálních hladin lymfocytů 6 měsíců a 80 % pacientů 12 měsíců po podání alemtuzumabu. 

Závěr

Studie spojující farmakokinetický profil alemtuzumabu a jeho detailní farmakodynamiku potvrdila dlouhodobé přetrvávání imunoterapeutického účinku léčiva u nemocných s RRRS, a podporuje tak používání alemtuzumabu v této indikaci. 

(alz)

Zdroj: Li Z., Richards S., Surks H. K. et al. Clinical pharmacology of alemtuzumab, an anti-CD52 immunomodulator, in multiple sclerosis. Clin Exp Immunol 2018 Dec; 194 (3): 295–314, doi: 10.1111/cei.13208.

Navštivte také stránky www.ereska-aktivne.cz.