Progredující fibrotizující intersticiální plicní procesy – role MDT v diagnostice a léčbě

Úvod

Některé studie ukazují, že diskuse nad případem, kterou vedou lékaři různých odborností, může zvýšit pravděpodobnost, že diagnóza a léčebný postup budou stanoveny správně. Všichni pacienti s PF-IPP by měli být odeslání do specializovaného centra pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů a jejich nálezy by měly být zkonzultovány v rámci multidisciplinárního týmu (MDT). Součástí MDT řešícího problematiku intersticiálních plicních procesů (IPP) by měl minimálně být ošetřující lékař pacienta, odborník na problematiku IPP a radiolog. K týmu mohou dále náležet hrudní chirurg, patolog a revmatolog. MDT u pacientů s podezřením na PF-IPP hodnotí, zda se skutečně jedná o progredující fibrotizující IPP, radiolog hodnotí rozsah fibrózy na základě výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) a je zde doporučen optimální léčebný postup.

Léčebné modality u PF-IPP můžeme rozdělit na farmakologické a nefarmakologické.

Nefarmakologická léčba

Většina principů nefarmakologické léčby je využitelná pro všechny pacienty s fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem, bez ohledu na jeho etiologii či fenotyp. U všech pacientů doporučujeme ukončit kouření, vyhnout se pracovní expozici škodlivým látkám a ukončit užívání potenciálně pneumotoxické medikace. U pacientů doporučujeme očkování proti pneumokoku, každoroční očkování proti chřipce a nově i očkování proti SARS-CoV-2.

Důležitou součástí individualizované léčby nemocného s PF-IPP je plicní rehabilitace, jejímž cílem je snížení výskytu symptomů onemocnění a zlepšení funkčního stavu pacienta. Pokud dojde k rozvoji chronické respirační insuficience, indikujeme u nemocných dlouhodobou domácí oxygenoterapii (DDOT), dle klinického stavu a mobility ve formě buď stacionárního, nebo mobilního koncentrátoru kyslíku. U pacientů s PF-IPP zvažujeme, zda jsou potenciálními kandidáty transplantace plic, a tyto včas odesíláme do transplantačního centra FN Motol. U pacientů neindikovaných k plicní transplantaci je důležitou součástí léčby pokročilých stadií terapie paliativní.

Farmakologická léčba

Farmakologická léčba nemocných s PF-IPP probíhá v souladu s příslušným doporučeným postupem, případně mezinárodním standardem (viz tab.). U pacientů s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) je základem antifibrotická terapie. Původně byli pacienti s IPF léčení kortikoidy nebo kombinací kortikoidů s imunosupresivy. Na základě analýzy studie PANTHER z roku 2012 byly všechny tyto léčebné modality shledány jako neúčinné, a dokonce v řadě případů způsobující vyšší mortalitu. U nemocných s IPF tedy není doporučena ani léčba kortikoidy, ani imunosupresivy, případně jejich kombinacemi. U řady dalších pacientů s PF-IPP je léčba většinou imunosupresivní. S výjimkou SSc-IPP (intersticiální plicní postižení při systémové sklerodermii) pocházejí důkazy podporující účinnost imunosuprese v rámci léčby PF-IPP pouze z retrospektivních dat, malých observačních studií a názorů odborníků. Imunosupresivní terapie je spojována s řadou nežádoucích účinků vedoucích k předčasnému ukončení léčby.

Současné klinické studie poukazují na příznivý léčebný efekt antifibrotické terapie u širšího spektra fibrotizujících IPP.

Tab. 1  Léčiva využitelná v terapii fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (3)

Antifibrotická terapie

K antifibrotické terapii indikované k léčbě IPF patří pirfenidon a nintedanib. Jejich účinnost je podložena vysoce kvalitními randomizovanými kontrolovanými studiemi. Klinické studie, jež vedly ke schválení nintedanibu a pirfenidonu v léčbě IPF, prokázaly přibližně 50% redukci poklesu usilovné vitální kapacity plic (FVC) v léčené skupině ve srovnání s placebem, s potenciální redukcí rizika exacerbací a mortality. Stejný léčebný efekt je prokázán bez ohledu na demografické údaje a tíži onemocnění.

Nintedanib

Jedná se o trikinázový inhibitor, který inhibuje receptor pro fibroblastový růstový faktor (FGF), vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a destičkový růstový faktor (PDGF). U pacientů s IPP podáváme nintedanib v dávce 150 mg 2× denně. V případě netolerance dávku snižujeme na 100 mg 2× denně. Nejčastějším nežádoucím projevem je průjem, většinou mírné či střední intenzity, který dobře reaguje na podpůrnou terapii nebo snížení dávky. Dále se mohou objevit nevolnosti, zvracení nebo elevace jaterních parametrů.

Výsledky klinických studií

INBUILD byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III. Sledováno bylo 663 pacientů ve 153 centrech v 15 zemích a hodnotila se účinnost, bezpečnost a snášenlivost nintedanibu během 52 týdnů u pacientů s PF-IPP. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 18 let s diagnózou IPP kromě IPF a obrazem fibrotického postižení > 10 % dle HRCT plic. Museli splnit kritéria progrese IPP během 24 měsíců měřené pomocí poklesu FVC, progrese fibrotických změn na HRCT plic nebo zhoršení příznaků i při léčbě přípravky běžně používanými v léčbě IPP. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s perorálním nintedanibem nebo placebem. Nintedanib ve srovnání s placebem zpomalil pokles plicních funkcí o 57 % (p < 0,001) a u nemocných s radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) to bylo > 60 %. Na základě této studie byl nintedanib v roce 2020 registrován americkým Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) v indikaci chronických fibrotizujících intersticiálních plicních procesů s progresivním fenotypem a 13. července 2020 jej v této indikaci schválila také Evropská léková agentura (EMA). V Česku je nintedanib v této indikaci registrovaný, k dnešnímu datu však nemá stanovenou úhradu. U pacientů je tak nutné žádat úhradu na § 16.

SENSCIS byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů s SSc-IPP. Studie se zúčastnilo 576 pacientů s diagnózou SSc, s prvním projevem non-Raynaudova fenoménu během posledních 7 let, plicním intersticiálním postižením prokázaném pomocí HRCT s ≥ 10% rozsahem fibrotických změn, FVC ≥ 40 % náležité hodnoty a difuzní kapacitou (TL_CO) 30–89 % náležité hodnoty. Pacienti byli randomizováni do skupiny s nintedanibem nebo placebem. Povolená byla terapie mykofenolát mofetilem (MMF) či methotrexátem (MTX) ve stabilních dávkách a/nebo maximálně 10 mg prednisonu/den. Nintedanib ve srovnání s placebem zpomalil pokles FVC o 44 %. Snášenlivost byla obdobná jako u pacientů s IPF. FDA registroval nintedanib v indikaci SSc-IPP v září 2019 a EMA poté v dubnu 2020. Nintedanib je tak prvním a dosud jediným registrovaným přípravkem k léčbě SSc-IPP. V Česku je indikovaný k léčbě dospělých se systémovou sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním onemocněním. Také u této indikace se čeká na schválení úhrady.

Pirfenidon

Tato látka snižuje proliferaci fibroblastů a produkci s fibrózou asociovaných proteinů a cytokinů, pravděpodobně inhibicí transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) a destičkového růstového faktoru (PDGF). U pacientů s IPF je indikovaná dávka 2403 mg denně, rozdělená do 3 dávek. Mezi nejčastější nežádoucí projevy patří gastrointestinální potíže (obvykle nechutenství, nauzea a zvracení), fotosenzitivní reakce či elevace jaterních parametrů. Také u pirfenidonu lze toleranci zlepšit podpůrnou terapií nebo redukcí dávky.

Výsledky klinických studií

RELIEF byla randomizovaná multicentrická dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze IIb hodnotící účinnost a bezpečnost pirfenidonu u pacientů s PF-IPP. Do studie byli zařazení pacienti ve věku ≥ 18 let s diagnózou PF-IPP při 4 diagnózách: plicní fibróza při systémovém onemocnění pojiva, fibrotizující nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP), chronická hypersenzitivní pneumonitida a azbestem indukovaná plicní fibróza. Mezi další vstupní kritéria patřila FVC mezi 40 a 90 % náležité hodnoty, TL_CO mezi 10 a 90 % náležité hodnoty a roční pokles FVC o > 5 % i přes konvenční terapii. Randomizováno bylo 127 pacientů, 64 do skupiny s pirfenidonem, 63 do placebové. Studie byla předčasně ukončena pro pomalý nábor pacientů. I tak data ukazují, že u nemocných s non-IPF fibrotizujícím IPP v případě progrese navzdory dosavadní terapii může přidání pirfenidonu zpomalit pokles plicních funkcí v čase.

TRAIL-1 byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze II hodnotící efektivitu a bezpečnost pirfenidonu u pacientů s plicním postižením při revmatoidní artritidě (RA-IPP). Studie již byla ukončena a výsledky jsou očekávány v tomto roce.

U pirfenidonu dále proběhla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost pirfenidonu u pacientů s neklasifikovatelným intersticiálním plicním procesem. Zařazeni byli pacienti s progredujícím fibrotizujícím neklasifikovatelným IPP, hodnotou FVC ≥ 45 % náležité hodnoty, TL_CO ≥ 30 % náležité hodnoty a rozsahem fibrózy dle HRCT plic > 10 %. Pirfenidon ve srovnání s placebem zpomalil pokles FVC o 95,3 ml (p < 0,002). Na základě této studie byla podána žádost na FDA a očekává se, že v nejbližší době učiní rozhodnutí o schválení.

Imunosupresivní terapie

Imunosupresivní léčba není v managementu léčby pacientů s IPF indikovaná, pokud zvyšuje riziko mortality a dalších nežádoucích následků bez zřejmého benefitu. Na základě těchto poznatků bychom měli imunosupresivní terapii u pacientů s radiologickým obrazem UIP užívat s velkou opatrností. Naopak u řady pacientů s plicním postižením při systémovém onemocnění pojiva nebo chronickou hypersenzitivní pneumonitidou může být imunosupresivní terapie obecně vhodná.

IPP při systémovém onemocnění pojiva (CTD-ILD)

Nejvíce důkazů podporujících užívání imunosupresivní terapie u pacientů s CTD-ILD bylo získáno ze Scleroderma Lung Study. Ta ukázala, že pacienti s SSc-IPP užívající cyklofosfamid mají oproti placebu pomalejší pokles funkčních parametrů. Scleroderma Lung Study II srovnávala 2letou léčbu mykofenolát mofetilem s 1roční léčbou perorálním cyklofosfamidem. MMF a cyklofosfamid měly podobnou účinnost, zatímco MMF vykazoval menší hematotoxicitu a byl pacienty lépe tolerován.

Dalším lékem, který byl testován u pacientů se systémovou sklerodermií, je tocilizumab – cílené biologické léčivo blokující působení interleukinu 6 (IL-6). V letech 2015–2017 proběhla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie hodnotící efekt tocilizumabu v léčbě pacientů se systémovou sklerodermií. Přestože primární cíl, kterým bylo hodnocení fibrózy kůže, nebyl naplněn, hodnocení poklesu FVC u pacientů s SSc-IPP naznačuje, že tocilizumab pomáhá zachovávat plicní funkce.

K běžně užívané medikaci u pacientů s CTD-ILD dále patří azathioprin, methotrexát a rituximab. Doporučení stran podávání imunosupresiv v léčbě CTD-ILD jsou nedostatečná z důvodu absence velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studií.

Fibrotizující hypersenzitivní pneumonitida (HP)

Imunosupresivní terapie je u pacientů s fibrotizující HP často používaná, navzdory nedostatku dat z klinických studií. U pacientů s nefibrotizující HP může krátkodobé nasazení kortikoterapie s vyloučením expozice organickému antigenu úspěšně zastavit, nebo dokonce potlačit aktivitu onemocnění. Management léčby u pacientů s fibrotizující HP je však mnohem obtížnější, protože u řady z nich i po ukončení expozice antigenu a po nasazení kortikoterapie dochází k progresi PF. Na základě retrospektivních analýz u pacientů s fibrotizující HP se zdá, že MMF a azathioprin možná snižují potřebu kortikoterapie a zlepšují trajektorii poklesu TL_CO. Na základě těchto dat jsou MMF a azathioprin považovány za léčbu 1. volby u pacientů s fibrotizující HP, kteří zvýšené riziko progrese.

Neklasifikovatelné IPP

Přibližně 12 % pacientů s IPP se i přes konzultaci MDT nepodaří klasifikovat a jejich management je potom obzvlášť obtížný. Imunosupresivní léčba je v těchto případech podložena jen malým počtem retrospektivních dat, jež ukazují na možný efekt cyklofosfamidu u podskupiny s neklasifikovatelnou IPP s autoimunitními rysy. Jak bylo řečeno výše, u nemocných s progredující fibrotizující neklasifikovatelnou IPP byl prokázán efekt pirfenidonu na pokles plicních funkcí a čeká se na vyjádření FDA.

A jak to bude v klinické praxi?

Zda zvolit u pacientů s PF-IPP imunosupresivní, nebo antifibrotickou terapii zatím nebylo žádnou recentní studií zodpovězeno – žádná z nich tyto léčebné modality přímo nesrovnávala. Vzhledem k absenci přímých srovnávacích dat bude pravděpodobně nejvhodnější zvážit antifibrotickou léčbu u pacientů s radiologickým/histologickým fenotypem UIP. Použití imunosupresivní terapie v 1. linii je pravděpodobně nejpřínosnější u pacientů se zánětlivým fenotypem na HRCT plic. Existuje však poměrně velká „šedá zóna“ pacientů s PF-IPP, kteří spadají mezi tyto dva extrémy. Rozhodnutí jsou u nich náročnější a měla by být podpořena doporučením MDT, v případě CTD-ILD potom i v úzké spolupráci s revmatology. A konečně, potenciální možností je kombinace antifibrotické a imunosupresivní terapie vzhledem k tomu, že obě modality se zaměřují na různé patogenetické cesty u non-IPF PF-IPP. Recentní studie ukázaly, že u pacientů s neklasifikovatelnou IPP je bezpečná kombinace MMF a pirfenidonu, stejně tak i kombinace MMF a nintedanibu u SSc-IPP.

Zatím nám však u pacientů s PF-IPP zbývá zodpovědět mnoho otázek: Kterou antifibrotickou a imunosupresivní léčbu můžeme bezpečně kombinovat? Jaká je její přídatná hodnota, pokud ji přidáme k základní zavedené terapii? Měli bychom antifibrotika a imunosupresiva podávat současně, nebo sekvenčně? A jak zvládnout další terapeutickou zátěž, zejména u polymorbidních a křehkých pacientů? Klinické studie, jež budou následovat, nám snad poskytnou odpovědi i na tyto otázky.

Závěr

Termín PF-IPP označuje podskupinu pacientů s IPP, kteří mají často špatnou prognózu. Výsledky recentních klinických studií přitom naznačují potenciální přínos antifibrotické léčby u této populace. Zásadní však zůstává, že tito pacienti musejí být včas rozpoznáni a odesláni k další léčbě do specializovaného centra pro intersticiální plicní procesy. Nejlepší odpovědi je totiž dosaženo, pokud je terapie zahájena včas – než dojde k pokročilému rozvinutí ireverzibilní plicní fibrózy.

MUDr. Ivana Janíčková
Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF OU a FN Ostrava

Literatura:

1. Behr J., Prasse A., Kreuter M. et al.; RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2021 May; 9 (5): 476–486, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3. 
2. Cottin V., Wollin L., Fischer A. et al. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Rev 2019; 28 (151): 180100, doi: 10.1183/16000617.0100-2018.
3. Flaherty K. R., Wells A. U., Cottin V. et al.; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019; 381 (18): 1718–1727, doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
4. Gibson CD, Kugler MC, Deshwal H, Munger JS, Condos R. Advances in targeted therapy for progressive fibrosing interstitial lung disease. Lung 2020 Aug; 198 (4): 597–608, doi: 10.1007/s00408-020-00370-1.
5. Khanna D., Lin C. J. F., Furst D. E. et al.; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2020 Oct; 8 (10): 963–974, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30318-0.
6. Kočová E., Vašáková M. (eds.). HRCT u intersticiálních plicních procesů v instruktivních kazuistikách. Maxdorf, Praha, 2017.
7. Šterclová M. Definice progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů a přístup k nemocnému. Guidelines. Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, 9. 10. 2020.
8. Vašáková M., Polák J., Matěj R. Intersticiální plicní procesy: od etiopatogeneze přes radiologický obraz k histopatologické diagnóze (2., aktualizované a rozšířené vydání). Maxdorf, Praha, 2016.
9. Wong A. W., Ryerson C. J., Guler S. A. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir Res 2020 Jan 29; 21 (1): 32, doi: 10.1186/s12931-020-1296-3.

Seznam použitých zkratek:

• ARDS – syndrom akutní dechové tísně
• CTD-ILD – plicní intersticiální postižení při systémovém onemocnění pojiva (connective tissue disease-associated interstitial lung disease)
• DDOT – dlouhodobá domácí oxygenoterapie
• EMA – Evropská léková agentura
• FDA – Úřad pro kontrolu léčiv a potravin
• FGF – fibroblastový růstový faktor
• FVC – usilovná vitální kapacita plic
• HP – hypersenzitivní pneumonitida
• HRCT – výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností
• IL-6 – interleukin 6
• IPF – idiopatická plicní fibróza
• IPP – intersticiální plicní proces
• MDT – multidisciplinární tým
• MMF – mykofenolát mofetil
• MTX – methotrexát
• NSIP – nespecifická intersticiální pneumonie
• PDGF – destičkový růstový faktor
• PF-IPP – intersticiální plicní postižení s progredujícím fibrotizujícím fenotypem
• RA-IPP – plicní postižení při revmatoidní artritidě
• SARS-CoV-2 – severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2
• SKS – systémové kortikosteroidy
• SSc-IPP – intersticiální plicní postižení u systémové sklerodermie
• TGF-β – transformující růstový faktor beta
• TL_CO – difuzní kapacita plic
• UIP – obvyklá intersticiální pneumonie
• VEGF – vaskulární endotelový růstový faktor