Poruchy protilátkové imunity na podkladě ztrát vidíme nejčastěji při nefrotickém syndromu, například u lupusové nefritidy nebo u amyloidózy ledvin v rámci vysoce zánětlivě aktivní revmatoidní artritidy. Mezi léky, které snižují tvorbu imunoglobulinů (Ig) a jsou běžně užívané v léčbě revmatických zánětlivých onemocnění, se řadí glukokortikoidy (v závislosti na dávce), sulfasalazin, antimalarika, methotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil a další imunosupresiva a recentně biologické léky cílené na B lymfocyty [1–3].
Z nich je nejčastěji používaný rituximab (RTX) – monoklonální protilátka proti povrchovému antigenu B lymfocytů CD20. Jeho intravenózní podání vede k rychlé a dlouhodobé depleci CD20+ B buněk v cirkulaci na hodnoty < 10/μl. Postupný návrat B lymfocytů do periferní krve (repopulace) začíná od 24. týdne po infuzi, avšak deplece přetrvává 6 měsíců i déle. Rychlost repopulace je velmi variabilní v závislosti počtu podání, na základní diagnóze s delším trváním B deplece (i v řádu let, především u pacientů s vaskulitidami) a též ve vazbě na další současnou či předcházející imunosupresivní terapii [4].
Rituximab nemá přímý efekt na hladiny imunoglobulinů, protože dlouho žijící plazmatické buňky, které produkují protilátky, nenesou znak CD20, a nejsou tedy z cirkulace odstraněny. Po jednorázovém podání obvykle nedojde ke snížení hladin protilátek, ale po opakované léčbě byl zaznamenán postupný pokles IgM a IgG v séru pod normu o variabilní frekvenci v asociacích s infekcemi a v závislosti na základním onemocnění, různých komorbiditách či komedikacích a též na vstupních hladinách Ig. Otázce vzniku hypogamaglobulinémie u B-depleční léčby a jejího managementu je v posledních letech věnována stále větší pozornost.
Z revmatologických indikací je rituximab registrován v kombinaci s methotrexátem pro léčbu dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou (RA), kteří dostatečně neodpověděli na léčbu dalšími chorobu modifikujícími léky (DMARDs) včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebo tuto léčbu netolerovali. Další indikací jsou ANCA-asociované vaskulitidy (AAV) v kombinaci s glukokortikoidy: závažná aktivní granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova), mikroskopická polyangiitida a s nižší hladinou důkazů a stupněm doporučení též eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (sy Churga-Straussové) [SPC a 5]. U dospělých pacientů s RA je schváleno podání 2 intravenózních infuzí po 1 gramu v odstupu 14 dnů v cyklu, s opakováním léčby při relapsu nebo v pravidelném režimu po půl roce. U AAV jsou k indukci remise doporučeny 4 infuze po 375 mg/m2 v týdenním odstupu. I přes neúspěch v kontrolovaných klinických studiích je podáván off-label (po schválení úhrady pojišťovnou) u jednotlivých případů rezistentních forem systémového lupusu (SLE), Sjögrenova syndromu, systémové sklerodermie a idiopatických zánětlivých myopatií [6], kdy většinou využíváme dávkovací schéma schválené pro RA.
Na rozdíl od závěrů z prvních kontrolovaných klinických hodnocení RTX u pacientů s RA ukazují analýzy klinických registrů a kohortové studie u širšího spektra revmatologických indikací, že existuje podskupina nemocných, kteří mohou mít při dlouhodobé léčbě rituximabem větší sklon k infekcím a byly identifikovány též jejich rizikové faktory. Následující text obsahuje přehled literárních údajů i vlastních zkušeností z pracoviště autorky k této problematice.
V souhrnném zhodnocení předregistračních kontrolovaných klinických studí během 11letého sledování více než 3,5 tisíce nemocných s RA nebylo po podání opakovaných (až 20) cyklů RTX zaznamenáno významné zvýšení rizika vážných infekcí oproti placebu [7]. Avšak v metaanalýze 18 studií zahrnujících více než 400 pacientů s AAV léčených RTX byla incidence těžkých infekcí 2× vyšší, což bylo vysvětlováno systémovou povahou onemocnění s orgánovým postižením ledvin a plic a vyššími dávkami kortikosteroidní terapie [8]. Navíc v dánském klinickém registru DANBIO bylo při sledování více než 3,5 tisíce pacientů s RA léčených rituximabem zjištěno vyšší riziko infekčních komplikací vyžadujících antibiotickou léčbu ve srovnání s jinými biologickými chorobu modifikujícími léčivy (bDMARDs) 2. linie (o 13 % oproti abataceptu a o 11 % proti tocilizumabu), avšak s individuálně variabilním sklonem k infekcím, ve vazbě na věk, předchozí biologickou léčbu a kouření [9].
Retrospektivní analýza dat 700 pacientů léčených RTX pro různá revmatická onemocnění (RA, SLE, AAV a ostatní) ukázala na prediktory vážných infekcí, a to komorbidity (anamnéza těžkých infekcí, nádory, chronické plicní onemocnění, diabetes, kardiální insuficience), vyšší dávky současné kortikoterapie a faktory asociované s mechanismy účinku rituximabu zahrnující snížení hladiny imunoglobulinu G (IgG) v séru pod 6 g/l a neutropenii, ale nikoliv počty B lymfocytů či stav B deplece. U nemocných se snížením IgG byla zaznamenána vyšší frekvence těžkých infekcí. U pacientů, kde hypogamaglobulinémie IgG (hypo-IgG) vznikla během terapie RTX, byla incidence těžkých infekcí téměř 2× vyšší než před jejím vznikem [6].
Obdobně byla referována asociace rizika těžkých infekcí se snížením vstupních hladin IgG pod 6 g/l (poměr šancí [OR] 4,9) a dále s chronickým plicním onemocněním a/nebo kardiální nedostatečností (OR 3) při dlouhodobém sledování 1303 nemocných z francouzského registru léčených RTX pro RA [10]. Prevalence těžkých infekcí u nemocných s hypo-IgG byla 4× vyšší oproti pacientům s normální hladinou IgG.
Do předregistračních kontrolovaných lékových studií s RA byli zařazováni pacienti s normální hladinou Ig a bez infekcí. Avšak pokud byli hodnoceni zvlášť nemocní, u kterých vznikla hypo-IgG během studijní léčby RTX, byla i zde zaznamenána > 2× vyšší incidence vážných infekcí oproti pacientům, u nichž ke snížení IgG nedošlo [7].
Je známo, že při terapii RTX dochází nejdříve ke snížení sérových hladin imunoglobulinového izotypu M (IgM) se stoupající prevalencí od 10 % po prvním cyklu až ke 40 % po opakovaném podání u RA a 58 % u SLE a AAV. Avšak pokles IgM byl ve většině studií z hlediska rizika infekcí méně významný než pokles hladin IgG [6, 7, 11–15].
Jak ukazují recentní přehledy, byla během posledního desetiletí věnována zvýšená pozornost studiu snížení IgG při B-depleční léčbě z hlediska prevalence, rizikových faktorů a klinické významnosti [16–18]. Prevalence poklesu IgG pod normu po opakovaném podání RTX se lišila podle diagnózy. U pacientů s RA byl v analýze kontrolovaných studií zaznamenán rozvoj hypo-IgG po několikaleté léčbě RTX ve 14,8 % [7] a v observační klinické kohortě po 5 letech ve 22,2 % případů [11]. V registrech vaskulitid a autoimunitních revmatických onemocnění dosahovala prevalence 34 a 30 % [12, 13] a u AAV 32 a 36,4 % [4, 19]. U SLE byla hypo-IgG méně častá, a to v 7 a 12,2 %. Zde spíše docházelo k normalizaci vstupní hypogamaglobulinémie IgG [14, 20]. U dětí léčených rituximabem pro autoimunitní onemocnění byla prevalence hypo-IgG vyšší (46 % u SLE a 60 % u AAV), než jak bylo publikováno u dospělých se srovnatelnými diagnózami [21].
U všech diagnóz bylo zvýšené riziko symptomatické hypogamaglobulinémie vázané také na preexistující pokles IgG přítomný ještě před zahájením léčby RTX a dále na vyšší kumulativní i denní dávku kortikoidů. Do souvislosti s kortikoidní premedikací bylo též kladeno pozorování maxima vážných infekčních příhod vždy do půl roku po každé infuzi opakované léčby RTX, přičemž polovina z nich se objevila v prvních 3 měsících. Variabilitu frekvence hypogamaglobulinémie dále ovlivňují imunosupresivní režimy jednotlivých chorob. U nemocných s AAV a SLE byla vstupní hypo-IgG různě silně asociována s kumulativní dávkou dříve podaného cyklofosfamidu (CFS) a její progresí či novým poklesem IgG během terapie RTX. Byla též vázána na současnou léčbu CFS či dalšími imunosupresivy, jako jsou mykofenolát mofetil nebo cyklosporin [10–12, 14, 19, 22, 23].
Zjištěné prevalence hypo-IgG jsou modifikované tím, jak jsou definovány hraniční hladiny pro snížení IgG v séru, a dobou sledování. Například z celkem 34 % pacientů ze 177 léčených RTX pro autoimunitní revmatická onemocnění (SLE a AAV), kteří měli IgG pod dolní hranicí normy (6 g/l), připadalo na incidenci mírné hypo-IgG (tedy 5–5,9 g/l) 10 %, střední hypo-IgG (3–4,9 g/l) 20 % a těžké hypo-IgG (< 3 g/l) 4 %. Přičemž k hraničnímu poklesu IgG pod 6 g/l během opakovaného podání RTX došlo v mediánu 18 měsíců od zahájení léčby a medián doby do snížení pod 3 g/l činil 35 měsíců [12].
Na přetrvání hypogamaglobulinémie má vliv doba léčby čili počet opakovaných podání. Snížení IgG, které vzniklo během prvních 3 měsíců od počátku terapie RTX, může být až v polovině případů přechodné, jak bylo zaznamenáno analýzou dat 223 pacientů s AAV, SLE a dalšími AZRO, z nichž > 50 % bylo současně léčeno cyklofosfamidem. Hypo-IgG, která vznikne až po mnoha opakováních léčby RTX, obvykle přetrvává dlouhodobě [13].
Těmto literárním údajům odpovídají také naše zkušenosti z pilotní studie provedené v Revmatologickém ústavu v Praze, v jejímž rámci jsme hodnotili vznik hypogamaglobulinémie ve skupině 234 pacientů dlouhodobě léčených rituximabem pro RA v období let 2007–2015, u kterých byly průběžně kontrolovány hladiny Ig v séru. Průměrný věk nemocných činil 58 ± 13,4 roku. Doba sledované léčby RTX dosahovala až 8 let (průměr 3,8 ± 2,2 roku). Ve všech imunoglobulinových izotypech jsme zaznamenali statisticky významný pokles hladin v séru při poslední kontrole párovým porovnáním oproti vstupním hodnotám (p < 0,0001). Podíl pacientů s poklesem hladiny IgG pod dolní hranicí referenčního rozmezí stoupl z 5 % před léčbou na 28 % při poslední kontrole, pro IgM z 1 na 24 % a pro IgA z 0 na 5 % (viz obr. 1a).
Při analýze vývoje hladin IgG v čase u 114 pacientů, kteří měli vstupní vyšetření, po 12 měsících a u 93 též po 24 měsících bylo zaznamenáno průměrné snížení IgG o 1,99 g/l za rok. Bez ohledu na dobu trvání léčby RTX jsme během terapie zjistili postupné snížení hladiny IgG pod 5 g/l u 25 pacientů (viz obr. 1b). Šlo o nemocné poměrně širokého věkového rozptylu (64,9 ± 26,4 roku) a s dlouhým trváním terapie RA (doba od stanovení diagnózy 20,3 ± 3,2 roku), kteří byli na RTX po dobu 1–8 let a podstoupili 1–12 cyklů (medián 6 cyklů). Léčba byla ukončena u 11 pacientů, z toho v 5 případech (20 %) pro infekce spojené s hypogamaglobulinémií IgG. Po rozvoji hypo-IgG jsme také u těchto pacientů zaznamenali častější výskyt infekcí. Po poklesu IgG se zvýšila incidence všech infekcí ze 14,81/100 pacientoroků (PR) na 26,68/100 PR a rovněž závažných infekcí (z 0,77/100 na 6,67/100 PR).
Současně jsme zjistili, že významnými prediktory poklesu IgG byly především celková podaná dávka rituximabu a také věk při zahájení terapie. V průměru se hladina IgG snížila o 0,302 g/l s každou další aplikací 1 g RTX (p < 0,001). Podobné asociace byly publikované též jinými autory.
V literárních zdrojích byl zaznamenán nesignifikantní trend asociace poklesu sérových hladin IgG s celkovou dávkou RTX u pacientů léčených pro AZRO, za modifikace již zmíněnými faktory týkajícími se komorbidit a další medikace [12]. V metaanalýze 13 klinických studií s pacienty s AAV byla zjištěna významná vazba prevalence těžkých infekcí na kumulativní dávku RTX se vzestupem o 4 % na každých podaných 100 mg RTX [8]. Navíc snížení dávky RTX v opakovaných cyklech bylo spojené s vyššími hladinami IgG a menším výskytem těžkých infekcí.
Metaanalýza randomizovaných klinických studií ukázala signifikantně vyšší hladiny IgG u nemocných s RA léčených redukovanou dávkou RTX (2 infuze po 500 mg) oproti plné dávce (po 1000 mg) a nevýznamnou redukci těžkých infekcí [24]. Během 5letého sledování téměř 2 tisíc pacientů s RA ve Francouzském registru AIR byla opakovaná léčba RTX v redukované dávce spojena s významně nižší incidencí vážných infekcí (2,2/100 PR) ve srovnání s pacienty léčenými standardní plnou dávkou (3,8/100 PR), a to i po adjustaci na dávku kortikoidů či na další rizikové faktory [25].
Klinické projevy hypogamaglobulinémie čili přítomnost těžkých, protrahovaných nebo neobvyklých infekcí, které se opakují i přes adekvátní antibiotickou (ATB) terapii a ATB profylaxi (SPUR – severe, persistent, unusual, recurrent), jsou známé z oblasti primárních protilátkových imunodeficiencí. Nezáleží na tom, co je příčinou poruchy tvorby protilátek a jedná-li se o hypogamaglobulinémii primární, či sekundární, zejména pokud jde o hypogamaglobulinémie způsobené poruchou tvorby imunoglobulinů (hypogamaglobulinémie ze ztráty Ig jsou obvykle klinicky méně významné) [26].
Jsou to především sino-broncho-pulmonální infekce způsobené opouzdřenými organismy, jako jsou pneumokoky, a dalšími bakteriálními patogeny (např. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Serratia a Staphylococcus aureus). Prvním projevem může být i pneumokoková či meningokoková sepse, bez předchozí anamnézy opakovaných respiračních infekcí [16, 23]. Schematické znázornění charakteru infekcí a jejich patogenů je shrnuto na obr. 2.
Vazba infekcí na hladiny IgG v séru je variabilní. Nemocní s přechodnou hraniční hypogamaglobulinémií na počátku B deplece většinou nemají zvýšenou četnost infekcí [27] a nepotřebují substituci imunoglobuliny [17]. Zatímco tam, kde došlo při RTX k prohloubení preexistující hypogamaglobulinémie IgG, je riziko infekcí vyšší [27]. Závažné a rekurentní infekce se nejčastěji objevují u pacientů s hladinou IgG v séru < 3–5 g/l. Avšak jsou i případy nemocných s velmi nízkými hladinami IgG (< 2 g/l), u kterých se první závažná infekce objeví až po delším asymptomatickém období, nicméně může mít až fatální průběh.
Vyhodnocení rizika těžkých infekcí při hypogamaglobulinémii asociované s terapií RTX v praxi je limitované přehlédnutím infekčních epizod, absencí vstupního vyšetření hladin Ig a průběžného sledování jejich vývoje nebo neadekvátní interpretací laboratorního nálezu v klinickém kontextu a neznalostí dalších rizikových faktorů. Diagnóza klinicky symptomatické hypogamaglobulinémie se tak může zpozdit i o roky. Pozdní identifikace nemocných, kteří mohou profitovat ze substituce gamaglobulinů, pak může vedle zvýšené mortality [27] vyústit ve zbytečné hospitalizace a nevratné plicní komplikace, jako jsou bronchiektázie [16].
Vzhledem k recentním poznatkům o možném výskytu vážných infekcí během opakované léčby rituximabem se doporučuje sledování hladin Ig a důsledné monitorování infekcí, zejména při přítomnosti rizikových faktorů [6]. Měření hladiny celkových imunoglobulinů IgM, IgA a IgG v séru je doporučeno již před zahájením terapie, dále před každým opakovaným podáním rituximabu a nejméně v intervalu 6–12 měsíců od poslední infuze.
Nízké hladiny IgG signalizují zvýšené riziko progrese hypogamaglobulinémie a infekčních komplikací a vyžadují zvýšenou opatrnost [5, 28, 29]. Volba B-depleční léčby v terénu preexistující snížené hladiny IgG musí být zvážena s ohledem na závažnost základního onemocnění a dostupnost alternativní terapie s jiným mechanismem účinku [18].
Na počátku B-depleční léčby by také měla být vyhodnocena anamnéza zaměřená na výskyt infekcí. Každý pacient i jeho praktický lékař by měli být poučeni o možnosti rozvoje infekčních komplikací a o nutnosti včasné, adekvátní a přiměřeně dlouhé ATB terapie, především u nemocných s hypogamaglobulinémií [16]. Praktický lékař by měl být informován o vhodnosti doplnit doporučenou vakcinaci a o jejím časování vzhledem ke snížení účinnosti vakcín léčbou cílenou na B lymfocyty.
Znalost vstupní hladiny IgG a anamnézy infekcí také může být vodítkem při pozdějším odlišení sekundární polékové hypogamaglobulinémie od nepoznané primární protilátkové imunodeficience, jako je běžný variabilní imunodeficit (CVID) [17]. U jedinců s hypogamaglobulinémií a dalšími rizikovými faktory týkajícími se komorbidit a imunosupresivní léčby by sledování hladin Ig mělo pokračovat déle než rok od ukončení B-depleční terapie [5, 29].
Během terapie je nutné cílené sledování častých i méně závažných infekcí a současně zohlednění jiných faktorů, které zvyšují riziko těžkých infekčních komplikací nezávisle na B depleci – komorbidity, kortikoterapie a další imunosupresivní léčba (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, cyklosporin) a také případný výskyt pozdní neutropenie [17, 23]. Zvýšená pozornost by měla být věnována hypogamaglobulinémii u pediatrických pacientů [21].
Imunoglobulinová substituční terapie (IGST) klinicky a laboratorně signifikantních polékových hypogamaglobulinémii je mezinárodně uznávána a má své nezpochybnitelné místo [17, 23, 30–33]. Její zahájení by mělo být výsledkem sdíleného rozhodnutí lékaře s pacientem. Indikace IGST je podmíněna v první řadě infekcemi, nedostatečným účinkem ATB profylaxe, nízkou hladinou IgG (< 4 g/l) a/nebo nízkou specifickou protilátkovou odpovědí na vakcinaci polysacharidovými antigeny. Zatím není jednoznačně určená hraniční hladina IgG v séru pro zavedení substituce u asymptomatických jedinců, ale hladina < 3 g/l je hodná pozornosti, protože většina infekcí je pozorována při poklesu IgG pod tuto hodnotu. Pokud infekce nejsou časté nebo závažné, stačí monitorování stavu a hladin IgG a při poklesu pod 3 g/l konzultovat imunologa. [5, 17]. Podle doporučení České společnosti alergologie a klinické imunologie ČLS JEP (ČSAKI) je z hlediska sérové hladiny IgG možné u nemocných s nejasně definovanou diagnózou považovat pokles IgG pod 2 g/l za vysoce indikovaný k substituční léčbě. Nicméně běžně se terapie zvažuje již při poklesu IgG pod 5 g/l [34].
Imunolog následně rozhodne o zahájení IGST, obvykle v dávce 0,4–0,8 mg/kg/měsíc v intravenózní nebo podkožní infuzi, s úpravou dle hladin IgG, frekvence infekcí, přítomnosti individuálních rizikových faktorů pacienta a tolerance. U některých jedinců se sekundární protilátkovou imunodeficiencí pozorujeme obnovu vlastní produkce imunoglobulinů a můžeme zvažovat redukci dávek i ukončení IGST.
První návrh doporučených postupů pro léčbu sekundární protilátkové imunodeficience vzniklé při terapii cílené na B lymfocyty u pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními vyšel na podkladě literární rešerše a hlasování mezioborové skupiny v roce 2019 ve Velké Británii [29].
Vzhledem k tomu, že (jak je uvedeno v SPC) rituximab by neměl být podáván pacientům se sníženou funkcí imunitního systému nebo s anamnézou chronických infekcí nebo v podmínkách, které mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinémii, je třeba pokračování v terapii u takových jedinců pečlivě zvážit. Při snížení hladiny IgG v séru pod 5 g/l a trendu k dalšímu poklesu je vhodné uvažovat o přerušení aplikace RTX, snížení dávky v cyklu, případně o změně frekvence opakované léčby z pevného intervalu na podání dle aktivity. Zároveň je však nutno zohlednit závažnost a aktivitu základního onemocnění a také dostupnost alternativní biologické léčby s jiným mechanismem účinku [12, 29].
V závěru je především třeba zdůraznit, že sekundární protilátkové deficience jsou často přehlíženým a podceňovaným problémem. Jejich včasná diagnostika a vytipování pacientů v riziku klinicky významné sekundární imunodeficience závisí na cíleném sledování varovných signálů a rizikových faktorů. Protilátkové deficity mohou být reverzibilní jen u části nemocných se sekundární hypogamaglobulinémií a mohou progredovat i po ukončení B-depleční léčby (viz schéma na obr. 3).
Zavedení substituční léčby imunoglobuliny je otázkou mezioborové spolupráce s imunologem, který ji indikuje na podkladě nejen hladin IgG, ale především klinického nálezu, anamnézy infekcí, efektu antibiotické terapie, účinnosti ATB profylaxe a specifické protilátkové odpovědi na vakcinaci. Všichni pacienti s častými a závažnými infekcemi by měli být konzultováni s imunologem i bez ohledu na hladiny Ig.
Připraveno s využitím dat z registru ATTRA a za institucionální podpory RVO-0023728.
MUDr. Olga Kryštůfková, Ph.D.
ambulance klinické imunologie, Revmatologický ústav a Klinika revmatologie 1. LF UK v Praze
Literatura:
