Spektrum infekčních projevů u primárních imunodeficiencí může být velmi pestré. S jednotlivými primárními poruchami imunity jsou klasicky asociované infekce určitými skupinami mikrobů, determinované imunitním mechanismem, který je poškozen. Existuje ovšem i skupina primárních imunodeficitů se selektivně porušenou obranyschopností vůči konkrétnímu patogenu. Následující text se věnuje těmto onemocněním.
Vývoj imunitních funkcí jedince, jakož i lidské populace, je neustále tvarován vlivem infekčních patogenů. Základním projevem porušené imunity je náchylnost k infekcím, a to jak ve smyslu zvýšené frekvence infekcí běžnými patogeny, tak specifičtěji onemocnění oportunně patogenními mikroorganismy, chronické či recidivující infekce a jejich atypický rozsah či lokalizace. Obecně je známá koncepce, že postižení určité složky imunitního systému vede k infekcím určitými skupinami patogenů. Takto například protilátkové imunodeficity a poruchy v oblasti komplementu predisponují především k infekcím extracelulárními bakteriemi (např. pneumokoky, hemofily, meningokoky). Typickými příklady jsou např. CVID (běžná variabilní imunodeficience), XLA (X-vázaná agamaglobulinémie) či deficity složek komplementu. Poruchy v oblasti buněčné imunity, fagocytů a jejich vzájemné spolupráce zvyšují riziko nákazy intracelulárními bakteriemi (např. mykobakteria, listerie, yersinie), plísněmi (např. rodů Candida, Aspergillus nebo Pneumocystis jirovecii) a protozoálními parazity (např. rodů Toxoplasma, Entamoeba a Giardia), což jsou typické patogeny např. u SCID (těžká kombinovaná imunodeficience) či CGD (chronická granulomatózní choroba). Obranyschopnost proti virům (např. EBV, CMV, HSV, HPV) je pak narušená zvláště při defektech tvorby neutralizačních protilátek, funkce NK buněk či T lymfocytů, jako je tomu u XLA, selektivní IgA deficience, SCID, izolované deficience NK buněk či STAT1 deficience.
Zhruba od 50. let minulého století se objevují první zmínky o nové teorii selektivně zvýšené náchylnosti vůči konkrétním mikrobům na podkladě dědičné poruchy imunitních funkcí. V posledních dvaceti letech došlo na tomto poli k řadě průlomových objevů, a to za zásadního přispění nových metod analýzy DNA, především masivně paralelního sekvenování. V začátku této teorie stálo odhalení genů zodpovědných za rezistenci vůči jinak vysoce infekčním mikrobům. Ta vysvětluje, proč u některých jedinců nedojde k rozvoji klinicky manifestního onemocnění, přestože byli zjevně či opakovaně exponováni dané infekci. Příkladem je autosomálně recesivní mutace vedoucí k poruše exprese chemokinového receptoru DARC (duffy antigen and receptor for chemokines) na povrchu erytrocytů, jež zabrání intracelulárnímu průniku Plasmodium vivax a tím rozvoji malárie, mutace chemokinového receptoru CCR5 znemožňující infekci CD4+ T lymfocytů virem HIV či FUT2 mutace bránící norovirové infekci enterocytů.
Protipólem těchto vývojově výhodných mutací jsou monogenní mutace vedoucí k náchylnosti k patognomicky úzkému spektru mikrobů, resp. ke konkrétnímu patogenu. Nejstarším známým příkladem je extrémně vzácné, ale velmi názorné onemocnění epidermodysplasia verruciformis, tzv. treeman syndrom. Je způsobené nekontrolovanou infekcí HPV virem, nejčastěji séroptypy 5 a 8, která u většiny zdravé populace probíhá asymptomaticky. U pacientů však vznikají již od první dekády života bizarní kožní výrůstky především na rukou a nohou a většina nemocných umírá časně na kožní malignity. Na přelomu tisíciletí byla doložena dlouho předpokládaná genetická etiologie, a to mutace v genech pro transmembrane channel-like 6 a 8 (TMC6 a TMC8). Funkce těchto proteinů nicméně zůstává nadále nejasná.
Dalším příkladem abnormální infekční náchylnosti je vrozená vnímavost k mykobakteriálním onemocněním (MSMD – mendelian susceptibility to mycobacterial diseases). Obranyschopnost proti mykobakteriím je zajištěna signalizační osou IL12– IL23/IFNγ mezi mononukleárními fagocyty (např. makrofágy, monocyty) a pomocnými T lymfocyty. Poruchy v této signalizační kaskádě vedou, jak napovídá název, k selektivně zvýšené citlivosti k nízce virulentním mykobakteriím (tzv. atypické mykobakteriózy, např. M. avium, M. fortuitum, vakcinační kmen Bacillus Calmette-Guérin), zatímco infekce klasicky patogenními kmeny (M. tuberculosis, M. leprae) probíhají fulminantně. Pacienti s poruchou IL12 jsou navíc predisponováni k invazivním salmonelózám.
Poškození funkce subpopulace T lymfocytů zvané Th17 a s ní asociovaných signalizačních drah je příčinou zvýšené náchylnosti k povrchovým mykotickým infekcím, například v obrazu chronické mukokutánní kandidózy u mutace STAT1 genu. Pacienti trpí rozsáhlými a refrakterními kandidovými infekcemi kůže a sliznic trávicího a dýchacího traktu a mají zvýšené riziko vzniku maligních a autoimunitních komplikací. Naopak k těžkým invazivním mykotickým dermatofytózám vede vzácná CARD9 deficience, podmiňující aberantní funkci fagocytů.
U pacientů s velmi závažnými průběhy invazivních pneumokokových a stafylokokových infekcí byly objeveny defekty v genech pro adaptorový protein MyD88 nebo pro intracelulární signalizační přenašeč IRAK4. Jedná se o proteiny nacházející se uvnitř buněk vrozené imunity účastnící se přenosu signálu z TLR receptorů (toll-like receptor), jež rozpoznávají povrchové molekulární vzory infekčních patogenů.
Devastující nebo rekurentní HSV1 encefalitidy mohou být způsobeny mutacemi v TLR3 receptoru a dalších komponentách postreceptorové signalizační dráhy. Na těchto mutacích je zajímavá orgánová specificita, neboť je poškozená produkce interferonů α a β právě v CNS a onemocnění není spojeno s vyšším rizikem kožních herpetických infekcí.
O monogenní selektivní poruše antiinfekční obranyschopnosti lze hovořit i u defektů jednotlivých složek terminálního komplexu komplementu, které podmiňují invazivní meningokokové infekty.
Výše uvedené příklady demonstrují, že řada vrozených aspektů lidského imunitního systému se vyvíjela cíleně v reakci na konkrétní patogeny. Studium pacientů se selektivní vnímavostí k patogenům umožňuje postupně odkrývat molekulárně-buněčné mechanismy antiinfekční imunity. Klinicky je významné, že většina těchto pacientů na sebe upozorní v dětství nápadně těžkým průběhem primoinfekce; přitom nebývá zvýšená celková infekční nemocnost a rutinní laboratorní imunologická vyšetření mohou být zcela normální. Jedná se o onemocnění velmi vzácná, jejich diagnostika a léčba patří do rukou zkušeného imunologa a genetika. Léčba zahrnuje jednak intenzivní léčebné a profylaktické antimikrobiální strategie, jednak je v některých případech indikováno např. podávání interferonů, u některých pacientů je kurativní transplantace hemopoetických buněk.
MUDr. Markéta Bloomfield
Ústav imunologie, FN Motol
Literatura:
Další informace naleznete na webových stránkách o primární imunodeficienci, které můžete doporučit svým pacientům.
