Kardiovaskulární vady jako jeden z projevů RASopatií v rámci prenatální diagnostiky

Úvod

RASopatie v současnosti představují širokou a intenzivně zkoumanou skupinu onemocnění způsobených zárodečnými mutacemi v genech signální dráhy RAS/MAPK. Kromě často se vyskytujícího syndromu Noonanové se mezi RASopatie řadí například kardio-facio-kutánní syndrom, syndrom LEOPARD, Costellův syndrom a další. Cílem přednášky docenta Pavlíčka bylo zodpovězení otázky, zda je možné nejčastější fenotypy diagnostikovat prenatálně a jaká je jejich vazba s postnatálním fenotypem

Autor sdělení přiblížil situaci ohledně RASopatií na epidemiologii v Moravskoslezském kraji, a to na populačním vzorku 232 140 živě narozených dětí v období let 2000–2019. V tomto období bylo diagnostikováno 28 případů RASopatie s incidencí 0,12/1000 narozených dětí (57 % mužského pohlaví, 43 % ženského pohlaví), což značí určitou míru poddiagnostikovanosti. Medián doby, kdy proběhly porody dětí s RASopatií, byl ve 38. týdni, medián porodní hmotnosti pak u nich činil 3100 gramů (rozpětí 680–3950 gramů). Většina dětí přitom byla zachycena prenatálně nebo v časném postnatálním věku.

Možnosti prenatální diagnostiky

Většinu případů dětí s RASopatií představoval syndrom Noonanové s mutací v genu PTPN11 (n = 21), dále pak s mutací v genu SOS1 (n = 5) a NRAS (n = 2). Důležité z kardiologického hlediska je, že kromě faciální dysmorfie, která je přítomná u všech dětí, dominují srdeční vady (70 % případů) a v menším počtu se také vyskytují srdeční arytmie (necelých 30 % případů).

V rámci prenatální diagnostiky RASopatie charakterizuje řada podobných fetálních morfologických znaků, mezi hlavní patří například nuchální translucence nad 95. percentil (povinně stanovovaná u všech plodů v I. trimestru), rozšíření lymfatických jugulárních váčků, cystický hygrom, výpotky lokalizované v různých lokalizacích, polyhydramnion, renální abnormality a srdeční vady v podobě pulmonální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie. Diagnostika hypertrofické kardiomyopatie bývá obtížnější, protože se více vyvíjí až ve III. trimestru těhotenství a při druhotrimestrálním screeningu nebývá patrná. Suspektní plody však lze dále sledovat i v pozdějších fázích těhotenství a zvýšit tak pravděpodobnost zachycení a stanovení diagnózy.

S posunem v prenatální diagnostice je však možné zaznamenat i takzvané minor příznaky, mezi něž se řadí například defekt komorového a atrioventrikulárního septa, Fallotova tetralogie, anomálie končetin a faciální stigmatizace. Cílem prenatální gynekologické diagnostiky je zachycení těchto vad a odeslání pacientky k dalšímu specializovanému vyšetření.

Docent Pavlíček zhodnotil prvotrimestrální screening jako výborně propracovaný, umožňující zachycení RASopatií a dalších prenatálních chorob již v časném stadiu těhotenství. Jako klíčový faktor vnímá dobrou spolupráci mezi gynekologem a dětským kardiologem, protože v rámci gynekologického prenatálního screeningu může být zachycena řada vad a suspekcí na patologické stavy, jež potom mohou indikovat speciální dovyšetření fetu a genetické vyšetření. Prenatální echokardiografické vyšetření se uplatňuje ve 12. týdnu u imunitně nemocných matek a zejména pak v 16., 18. a 20. týdnu těhotenství, kdy lze zachytit většinu morfologicky významných kardiologických vad ještě v období před porodem. Indikace ke specializovanému prenatálnímu echokardiografickému vyšetření zahrnují maternální rizikové faktory (diabetes, IVF, infekce v graviditě či autoimunitní onemocnění matky), dále rizika plynoucí z rodinné anamnézy a v neposlední řadě rizika plodu − zejména v gynekologickém screeningu zachycené srdeční vady, abnormální či nejasný nález na srdci, tachykardie/bradykardie, přítomnost chromosomové/extrakardiální vady, výpotku, hydropsu, polyhydramnion, patologické nuchální translucence, absence nosních kůstek, trikuspidální regurgitace a patologie ductus venosus.

V poslední části přednášky byly popsány prenatální známky RASopatií na souboru pacientů zachycených v Moravskoslezském kraji. Prenatální známky RASopatie vykazovalo celkem 46 % plodů (13/28), přičemž 4 morfologické známky byly přítomné u 4 % plodů (1/28), 3 u 14 % plodů (4/28), 2 u 18 % plodů (5/28), 1 u 11 % plodů (3/28) a žádná u 54 % plodů (15/28).

Pouze u 3 plodů byla RASopatie geneticky verifikována již v prenatálním období. Srdeční vady byly prenatálně diagnostikovány u 2 plodů, postnatálně poté u 20 dětí (71 %), což vede k úvaze, zda nelze srdeční vady v častějším měřítku diagnostikovat již prenatálně. V souladu s údaji v literatuře pak u dětí nejvíce dominovala stenóza plicnice, druhou nejčastější vadu představovala hypertrofická kardiomyopatie. Srdeční arytmie byly diagnostikovány v postnatálním období u 8 dětí, a to nejčastěji atriální fokální tachykardie. Existuje korelace mezi prenatálním a postnatálním fenotypem, která je důležitá pro možnost odhadnout vady vyvíjející se v postnatálním období. Příkladem může být prenatální fenotyp RASopatie s postnatálním fenotypem v podobě atriální fokální tachykardie, patologie CNS a renálních abnormalit.

Závěr

Prenatální kardiologické vyšetření se v posledních letech posunulo od „běžných“ vad ke genetickým onemocněním, jako jsou například RASopatie. Prenatální diagnostika RASopatií je možná, je však potřeba specificky se zaměřit na známé morfologické prenatální známky onemocnění. Klíčovým znakem pro gynekologa je patologie nuchální translucence, pro kardiologa pak především přítomnost srdeční vady. Prenatální detekce se však zatím regionálně nedaří, což by se snad v budoucnosti mohlo změnit. Důležitým prvkem je zlepšení prenatální, ale také časnější postnatální diagnostiky, a to i za využití fetální anamnézy. Velkou naději spatřuje docent Pavlíček v technologii 4D ultrazvuku umožňující komplexní zhodnocení fenotypové vady v prenatálním období.

(holi)

Zdroj: Pavlíček J. Prenatální diagnostika RASopatií. Webinář Dítě se syndromem Noonanové v klinické praxi, 9. 12. 2020. Dostupné na: www.prolekare.cz/videa/webinar-dite-se-syndromem-noonanove-v-klinicke-praxi-125249