Syndrom obstrukční spánkové apnoe (obstructive sleep apnoea syndrome – OSAS) je poměrně často asociován se vznikem plicní hypertenze (PH) – ta je přitom spojena s vyšší kardiovaskulární morbiditou i mortalitou. V tomto přehledu jsou shrnuty hlavní patofyziologické mechanizmy vedoucí ke zvýšenému výskytu PH u OSAS, klinické důsledky vztahu OSAS a PH a doporučení pro praxi. Terapie pacientů s OSAS musí být komplexní a je nutno pomýšlet také na možnost přítomnosti PH. Pokud je PH klinicky signifikantní a terapeutickým ovlivněním jí nelze ovlivnit, tak je na místě rovněž specifická terapie PH.
Plicní hypertenze (PH) je zvýšení středního tlaku v plicnici – dosud byla definována hodnotou překračující 25 mm Hg v klidu. Jedním z nejdůležitějších (a zároveň kontroverzních) doporučení z posledního Světového sympozia plicní hypertenze, které se konalo v roce 2018 ve francouzském městě Nice, byl návrh nové hemodynamické definice PH. Na základě evidence vycházející z katetrizačních měření zdravých subjektů je klidový střední tlak v plicnici 14,0 ± 3,3 mm Hg. V rámci intervalu dvou směrodatných odchylek nad tuto mez je prahová hodnota PH nově definována zvýšením středního tlaku v plicnici nad 20 mm Hg [1].
Klasifikace PH podle Světové lékařské organizace je aktuálně rozdělena do pěti hlavních skupin dle etiologie, PH při nemoci plic a/ nebo s chronickou hypoxií je označena jako skupina 3, další podrobnosti ohledně této klasifikace jsou mimo rozsah této práce [2]. Z poruch dýchání ve spánku se mimo syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSAS) může podílet na vzniku sekundární PH chronická alveolární hypoventilace (při obezitě, neuromuskulárních poruchách či poruše regulace dýchání) [3].
Epidemiologická data pro výskyt PH u OSAS není jednoduché získat. Největší dosud provedená studie u pacientů s OSAS s pravostrannou srdeční katetrizací byla studie Chaouat et al [4], kdy na celkem 220 pacientech byla prokázaná PH u 17 % pacientů (37 subjektů celkem), z nich však 51 % mělo současně obstruktivní ventilační poruchu. Práce, které vyloučily pacienty s plicním onemocněním vedoucím k hypoxii a současně levostranné srdeční selhávání pak uvádí široké rozmezí prevalence PH u OSAS, a to 12 – 34 % [5 – 7].
Na otázku epidemiologie se lze dívat i z druhé strany – jaká je prevalence OSAS u pacientů s PH. V největší prevalenční studii pacientů s PH autorů Dumitrascu et al [8] na 169 pacientech nachází apnoe-hypopnoe index (AHI) > 10 u 16 % pacientů s OSAS a dalších 10,6 % s centrální spánkovou apnoe. U pacientů s OSAS a současnou PH byla potvrzena nižší kvalita života i kratší průměrná doba přežívání [9].
Anatomicky se plicní cirkulace dělí na arterie, arterioly, kapiláry, venuly a žíly. Plicní oběh je nízce odporový systém s normálními hodnotami tlaku 25/ 8 mm Hg, přičemž dosahuje podobných průtoků jako systémové řečiště, kde jsou tlaky 120/ 80 mm Hg. Plicní cévy jsou za normálních okolností prakticky vždy maximálně dilatované a neschopné další dilatace [10]. Jediná regulace průtoků a prokrvení v plicním řečišti je tedy možná vazokonstrikcí.
K plicní vazokonstrikci může vést zejména nízký poměr mezi ventilací a perfuzí (výšková nemoc, nemoci plicního parenchymu, obstrukční plicní nemoci). V závislosti na tíži alveolární hypoxie (fokální či globální) může být zvýšena cévní resistence až o 300 %, podobně vedou k plicní vazokonstrikci hyperkapnie a acidóza [11].
Plicní řečiště se však chová různě při akutní a chronické hypoxii, zatímco krátkodobá hypoxie vede vlivem up-regulace antioxidačních systémů k redukci tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS), při hypoxii chronické (nad 48 hod) je již tvorba ROS naopak zvýšena (v plicním i koronárním řečišti) [12]. Zvýšená hladina ROS je jedna z příčin vaskulární remodelace plicního řečiště při chronické hypoxii.
Mechanizmy vedoucí ke vzniku PH u OSAS jsou multifaktoriální a zahrnují změny hemodynamické – při přetížení levé (a sekundárně pak pravé) komory, procesy vázané na hypoxii s četnými patologickými cestami zahrnujícími ROS, redukci tvorby a efektivity oxidu dusnatého (NO) a angiogenezi a cévní remodelaci. Roli zde hraje i poškození funkce plicních neuroendokrinních buněk. Přehled patofyziologických vztahů PH a OSAS znázorňuje obr. 1 [13].
V případě OSAS se jedná o cyklické desaturace objevující se v důsledku předchozí kompletní či inkompletní zástavy dechu více než 5× za hodinu [14]. Tyto zástavy dechu mají významné hemodynamické důsledky – vlivem přetížení levé komory je zde vyšší výskyt levostranného srdečního selhávání. Je popisován vysoký výskyt PH u pacientů se srdečním selháním s dysfunkcí levé komory, vzniklé vlivem OSAS [9]. Kromě změn tlaku v plicním řečišti se na vzniku PH podílí také patofyziologické mechanizmy zánětlivé a proliferativní. Chronická repetitivní hypoxie vede k ovlivnění oxidoredukčních dějů a vylučování parakrinních působků vedoucích k proliferaci a hypertrofii plicní vaskulatury. Za významné faktory účastnící se patogeneze PH u OSAS se pokládá zejména NADPH-oxydáza (konkrétně podjednotky Nox4 a p22phox) [15], endotelin-1 – parakrinní cestou, hladiny v cirkulující krvi jsou nejspíše normální [16], PDGF-r-β [15]. Naopak hladiny protektivního adiponektinu vlivem chronické hypoxie klesají [17].
Neurotransmiterová cesta vzniku PH má pak potentního zástupce v serotoninu a jeho receptorové up-regulaci. Produkce serotoninu je zabezpečena plicními neuroendokrinními buňkami a působí nejenom akutní vazokonstrikci a bronchokonstrikci, ale navíc také cévní remodelaci [18].
Další molekulou účastnící se regulace plicního oběhu je NO – účinný vazodilatátor, nejen v plicní, ale i v systémové cirkulaci. Je produkován NO-syntetázou (NOS) buňkami endotelu. Chronická či repetitivní hypoxie vede jednak k supresi endotelové NOS, ale také ke snížení vazodilatační odpovědi endotelu na NO [19].
Základní screeningovou vyšetřovací metodou pacienta s námahovou dušností je ultrazvukové vyšetření srdce – echokardiografie, která je považována za neinvazivní zobrazovací metodu, která velmi přesně zobrazuje aktuální srdeční morfologii a funkci jednotlivých srdečních oddílů v celém spektru klinických situací. Toto vyšetření umožňuje detekci PH, navíc reálně zobrazuje aktuální stav kardiovaskulárního aparátu a poskytuje další cenné informace a jeho funkci. Na základě klinické suspekce by výsledek echokardiografie zahrnující komplexní hodnocení morfologie a funkce komor a hemodynamiky měl být optimálně interpretován ve třech kategoriích odpovídajících PH – nepravděpodobné, možné a pravděpodobné. Tyto kategorie jsou primárně definovány odhadem systolického tlaku v plicnici pomocí měření rychlosti a gradientu trikuspidální regurgitace. V diagnostice je nutno vyloučit častější příčiny PH (onemocnění levého srdce, plic, chronickou tromboembolickou PH).
Dle systematické review Jandy et al [20] po zhodnocení 29 studií autoři nacházejí senzitivitu a specificitu této metody v diagnostice PH 83 %, resp. 72 %. Zahrnuty jsou studie využívající měření tlakového gradientu na trikuspidální chlopni – celkem 1 998 pacientů v korelaci s nálezem při pravostranné srdeční katetrizaci. Echokardiografie by pak měla být zejména využívána k monitoraci pacientů během léčby při již známé PH.
Pokud je u pacienta s jinak nevysvětlitelnými symptomy diagnostikována možná nebo pravděpodobná prekapilární PH, tak je indikována pravostranná srdeční katetrizace k verifikaci nálezu a dalšímu zhodnocení zaměřenému na testování akutní vazoreaktivity nebo diagnostice chronické tromboembolické PH. Negativní výsledek testu vazoreaktivity u pacientů s prekapilární PH je zpravidla důvodem indikace specifické léčby PH.
Dalším jednoduchým, dostupným a neinvazivním způsobem screeningové detekce možné PH je měření difuzní plicní kapacity pomocí oxidu uhelnatého (DLCO). Po adjustaci na hladinu hemoglobinu poskytuje pozitivní výsledek (ve smyslu snížení difuzní kapacity) až u 75 % pacientů s PH, navíc může odhalit komorbidní plicní onemocnění (snížení je přítomno mimo jiné také například u plicní hyperinflace u chronické obstrukční plicní choroby (CHOPN), intersticiálních plicních procesů a jiných plicních nemocí) [21].
Z opačného úhlu pohledu, tj. noční monitorace spánku u pacientů se známou PH, dosud nejsou daná mezinárodně uznávaná doporučení pro diagnostiku a léčbu OSAS u těchto pacientů, vzhledem k vysoké prevalenci centrální i obstrukční apnoe však lze očekávat, že k jejich vzniku brzo dojde.
Léčbu OSAS pro potřeby této kapitoly rozdělíme na konvenční (neboli terapii přetlakovou ventilací – PAP), chirurgickou (dominuje uvulopalatoplastika) a režimová opatření s redukcí hmotnosti.
Základem léčby a nejčastěji používaným terapeutickým módem OSAS zůstává terapie PAP, a to i u pacientů s komplikacemi jako je rozvoj PH. Ovšem důkazy o účinnosti terapie PAP jsou sporé. Alchanatis et al [22] popisují na 29 pacientech s OSAS po 6 měsících terapie pozitivním přetlakem redukci středního tlaku v plicnici z 25,6 ± 4,0 na 19,5 ± 1,5 mm Hg ve skupině s PH a z 14,9 ± 2,2 na 11,5 ± 2,0 mm Hg ve skupině s normálním tlakem v plicnici. Limitací studie bylo zejména odhadování tlaku v plicnici pomocí echokardiografie.
Sajkov et al [23] šli o krok dál, i když opět s nízkým počtem pacientů (20, z toho jen 5 s PH). Sledovali vývoj tlakového gradientu na trikuspidální chlopni po terapii kontinuální PAP (CAP) měřeného na třech úrovních FiO2 (50, 21 a 11 %). Pozoroval statisticky významné snížení tlakových gradientů na všech úrovních FiO2 s vírou, že terapie CPAP snad pozitivně ovlivňuje vazoreaktivitu, když nedocházelo ke zvýšení tlaku v plicnici při akutním hypoxickém podnětu.
Placebem kontrolovaných studií sledujících PH u OSAS je minimum. Placebo CPAP, v angličtině „sham CPAP“, vypadá a zní jako normální CPAP. Byl použit kolektivem autorů Arias et al [24], kdy u 23 pacientů s OSAS (10 s PH) CPAP redukoval tlak v plicnici na základě echokardiografie o 8,5 mm Hg u pacientů s PH a 2,5 mm Hg u pacientů s odhadovaným normálním tlakem v plicnici.
Chirurgická léčba OSAS ve vztahu k PH byla studována dosud jen velmi omezeně.
Uvulopalatopharyngoplastika (UPPP) v indikovaných případech prokazatelně snižuje tíží OSAS, a to zejména u pacientů bez současné obezity [25]. Zohar et al [26] sledoval vývoj echokardiografického nálezu u 19 pacientů s OSAS před a po UPPP, přičemž došlo zejména ke zlepšení ejekční frakce levé i pravé komory, pokles odhadovaného tlaku v plicnici nebyl ve studii signifikantní. Ugur et al [27] naproti tomu prokázali na 29 dětech s OSAS a 26 dětech s chrápáním při výrazné hypertrofii tonsil pokles odhadovaného systolického tlaku v plicnici (dle echokardiografie) z průměrných 31 ± 4,2 na 13,1 ± 2,3 mm Hg. Tento výsledek byl hodnocen 6 měsíců po provedené operaci.
Redukce hmotnosti v případě obézní populace zlepšuje kvalitu života i přežívání pacientů v každém ohledu. Celkové zlepšení KV funkcí (vč. poklesu tlaku v plicním řečišti) bylo opakovaně prokázáno v případě poklesu hmotnosti vlivem diety a tréninkového programu [28]. Z farmakoterapie zde nutno zdůraznit negativní vliv fenfluraminu, který je potentní anorektikum, ale působí vznik PH [29]. Mechanizmus tohoto závažného nežádoucího účinku spočívá zejména v uvolnění 5-HT z trombocytů, přičemž tento prekurzor serotoninu má silné vazokonstrikční účinky na plicní arterioly.
Pokud selhává konzervativní přístup je na řadě bariatrická chirurgie. Hanipah et al [30] prokázali u 61 pacientů s PH po bariatrické operaci pokles středního tlaku v pravé komoře z 44 na 40 mm Hg. V studijní populaci byly zejména pacienti s hypoventilačním syndromem při obezitě.
Doporučený postup pro léčbu plicní arteriální hypertenze u pacientů se syndromem spánkové apnoe dosud neexistuje. Kholdani et al [13] doporučují ve své review v případě lehké až středně těžké PH u pacientů s OSAS pacienty observovat a zaměřit se na příčinně zaměřenou léčbu (čili ve většině případů terapie pozitivním přetlakem) a v případě těžké PH na začátku terapie či progrese PH pak zvážení farmakoterapie PH v centrech pro léčbu.
PH je závažná komplikace OSAS ovlivňující kvalitu i délku života. Vzhledem k jejímu častému výskytu je potřebné po ní u pacientů s OSAS aktivně pátrat. Při diagnostikování PH u pacientů s OSAS je pak nutno léčit zejména samotnou zástavu dechu. Při závažnějším stupni PH je pak rovněž na místě farmakoterapie řízená v Centru pro léčbu PH. Většina pacientů s OSAS a PH je obézní, proto je nutno věnovat stejné úsilí v podpoře redukce jejich hmotnosti – dietou a zejména pak tréninkovými programy.
Podpořeno grantem IGA UP: LF_2019_009.
Doručeno do redakce: 25. 6. 2019
Přijato po recenzi: 4. 7. 2019
MU Dr. Samuel Genzor
Autoři: Genzor S. 1; Sova M. 1; Kolek V. 1; Hutyra M. 2
Působiště autorů: Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc 1; I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc 2
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2019, 21(3): 121-124
1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53(1): pii: 1801913. doi: 10.1183/ 13993003.01913-2018.
2. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (25 Suppl): D34 – D41. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.10.029.
3. Seeger W, Adir Y, Barbera JA et al. Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. J Am Coll Cardiol 62 (25 Suppl): D109 – D116. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.10.036.
4. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J et al. Pulmonary hemodynamics in the obstructive sleep apnea syndrome. Results in 220 consecutive patients. Chest 1996; 109(2): 380–386. doi: 10.1378/chest.109.2.380.
5. Bady E, Achkar A, Pascal S et al. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome. Thorax 2000; 55(11): 934–939. doi: 10.1136/thorax.55.11.934.
6. Sajkov D, Wang T, Saunders NA et al. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(5 Pt 1): 1518–1526. doi: 10.1164/ajrccm.159.5.9805086.
7. Hetzel M, Kochs M, Marx N et al. Pulmonary hemodynamics in obstructive sleep apnea: frequency and causes of pulmonary hypertension. Lung 2003; 181(3): 157–166.
8. Dumitrascu R, Tiede H, Eckermann J et al. Sleep apnea in precapillary pulmonary hypertension. Sleep Med 2013; 14(3): 247–251. doi: 10.1016/j.sleep.2012.11.013.
9. Minai OA, Ricaurte B, Kaw R et al. Frequency and impact of pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 2009; 104(9): 1300–1306. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.06.048.
10. Naeije R. Physiology of the pulmonary circulation and the right heart. Curr Hypertens Rep 2013; 15(6): 623–631. doi: 10.1007/s11906-013-0396-6.
11. Bergofsky EH, Haas F, Porcelli R. Determination of the sensitive vascular sites from which hypoxia and hypercapnia elicit rises in pulmonary arterial pressure. Fed Proc 1968; 27(6): 1420–1425.
12. Wu W, Platoshyn O, Firth AL et al. Hypoxia divergently regulates production of reactive oxygen species in human pulmonary and coronary artery smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293(4): L952–L959.
13. Kholdani C, Fares WH, Mohsenin V. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnea: is it clinically significant? A critical analysis of the association and pathophysiology. Pulm Circ 2015; 5(2): 220–227. doi: 10.1086/679995.
14. International Classification of Sleep Disorders. 3rd Ed. Darien, IL USA: American Academy of Sleep Medicine 2014. Available at: https://aasm.org/.
15. Nisbet RE, Graves AS, Kleinhenz DJ et al. The role of NADPH oxidase in chronic intermittent hypoxiainduced pulmonary hypertension in mice. Am J Resp Cell Mol Biol 2009; 40(5): 601–609. doi: 10.1165/2008-0145OC.
16. Mohsenin V, Urbano F. Circulating antiangiogenic proteins in obstructive sleep apnea and hypertension. Respir Med 2011; 105(5): 801–807. doi: 10.1016/j.rmed.2011.01.001
17. Vatansever E, Surmen-Gur E, Ursavas A et al. Obstructive sleep apnea causes oxidative damage to plasma lipids and proteins and decreases adiponectin levels. Sleep Breath 2011; 15(3): 275–282. doi: 10.1007/s11325-010-0378-8.
18. Launay JM, Herve P, Peoch K et al. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Nat Med 2002; 8(10): 1129–1135. doi: 10.1038/nm764.
19. Takemoto M, Sun J, Hiroki J et al. Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002; 106(1): 57–62. doi: 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab.
20. Janda S, Shahidi N, Gin K et al. Diagnostic accuracy of echocardiography for pulmonary hypertension: a systematic review and metaanalysis. Heart 2011; 97(8): 612–622. doi: 10.1136/hrt.2010.212084.
21. Trip P, Nossent EJ, de Man FS et al. Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: patient characteristics and treatment responses. Eur Respir J 2013; 42(6): 1575–1585. doi: 10.1183/09031936.00184412.
22. Alchanatis M, Tourkohoriti G, Kakouros S et al. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive airway pressure on pulmonary hemodynamics. Respiration 2001; 68(6): 566–572. doi: 10.1159/000050574.
23. Sajkov D, Wang T, Saunders NA et al. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(2): 152–158. doi: 10.1164/ajrccm.165.2.2010092.
24. Arias MA, García-Río F, Alonso-Fernández A et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006; 27(9): 1106–1113. doi: 10.1093/eurheartj/ehi807.
25. Camacho M, Nesbitt NB, Lambert E et al. Laser-assisted uvulopalatoplasty for obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. Sleep 2017; 40(3). doi: 10.1093/sleep/zsx004.
26. Zohar Y, Talmi YP, Frenkel H et al. Cardiac function in obstructive sleep apnea patients following uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 107(3): 390–394. doi: 10.1177/019459989210700308.
27. Ugur MB, Dogan SM, Sogut A et al. Effect of adenoidectomy and/or tonsillectomy on cardiac functions in children with obstructive sleep apnea. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2008; 70(3): 202–208. doi: 10.1159/000124295.
28. Leggio M, Fusco A, Limongelli G et al. Exercise training in patients with pulmonary and systemic hypertension: a unique therapy for two different diseases. Eur J Intern Med 2018; 47 : 17–24. doi: 10.1016/j.ejim.2017.09.010.
29. Cambon D, Leclercq F. Clinical and echographic characteristics of patients exposed to fenfluramin or its derivatives: Results of a prospective, single-centre, observational study. Arch Cardiovasc Dis 2015; 108(3): 172–180. doi: 10.1016/j.acvd.2014.10.006.
30. Hanipah, ZN, Mulcahy MJ, Sharma G et al. Bariatric surgery in patients with pulmonary hypertension. Surgery Obes Relat Dis 2018; 14(10): 1581–1586. doi: 10.1016/j.soard.2018.07.015.
