V posledních letech jsme svědky narůstajícího zájmu o onemocnění plicní cirkulace. Je to dáno jednak rozvojem na poli specifické farmakoterapie plicní hypertenze (PH), zlepšením její dostupnosti, a také zvládnutím techniky endarterektomie plicnice, jež se etablovala jako metoda první volby pro nemocné s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH). Klíčová je ale časná indikace léčby, a tedy časně stanovená diagnóza a určení typu plicní hypertenze. S moderními terapeutickými prostředky můžeme tak našim pacientům nabídnout kromě zlepšení prognózy a kvality života dokonce naději na úplné uzdravení, obzvláště nemocným s CTEPH. Následující text si klade za cíl upozornit na problematiku CTEPH.
Klíčová slova:
endarterektomie – indikace léčby – onemocnění plicní cirkulace – plicní hypertenze
Za fyziologických okolností nepřevyšuje střední tlak v plicnici 20 mm Hg. Nejčastěji v důsledku onemocnění srdce, plic, plicních cév, ale i v důsledku některých onemocnění, která primárně nepostihují kardiovaskulární a respirační systém, dochází ke zvýšení tlaků v plicnici nad tuto hodnotu. Plicní hypertenze (PH) je pak definována hodnotou středního tlaku v plicnici (PAmP – pulmonary artery mean pressure) ≥ 25 mm Hg. Hodnoty 21–24 mm Hg tvoří šedou zónu se zatím nejasným patofyziologickým významem. Plicní hypertenzi můžeme členit dle různých úhlů pohledu. Patofyziologicky je klíčové odlišení prekapilární PH s tlakem v zaklínění ≤ 15 mm Hg a postkapilární PH při tlaku v zaklínění > 15 mm Hg. Klasifikaci podle tíže plicní hypertenze ukazuje tab. 1 [1,2]. V klinické klasifikaci dochází v reakci na nové poznatky o patofyziologii PH k periodickým změnám. Poslední, modifikovaná [3], vzešla z 5. světového sympozia o plicní hypertenzi (2013, Nice, Francie) (tab. 2).
Následující text se bude věnovat 4. skupině klinické klasifikace plicní hypertenze (PH) – chronické tromboembolické plicní hypertenzi. Ta je definována jako PAmP ≥ 25 mm Hg, PCWP ≤ 15 mm Hg (nebo neměřitelný PCWP – pulmonary capillary wedge pressure) a průkazem organizovaných trombů/embolů ve kmeni plicnice, nebo jejích větvích až po subsegmentární úroveň po nejméně 3 měsících prokazatelně účinné antikoagulační terapie. Má se za to, že nejvýznamnějším patofyziologickým mechanizmem vzniku, nebo přinejmenším spouštěčem dalších patofyziologických pochodů, je jedna nebo opakovaná plicní embolie (PE). Po překonání akutní PE jsou pacienti, kteří nemají jinou závažnou komorbiditu s nepříznivou prognózou, ohroženi právě rozvojem CTEPH (chronic thromboembolic pulmonary hypertension). Literární data o incidenci této chronické komplikace TEN (tromboembolická nemoc) nejsou jednoznačná a údaje se v jednotlivých pracích pohybují v rozmezí 0,5–9,1 % [4–10]. Předpokládá se, že CTEPH se vyvine asi u 3,8 % nemocných, kteří překonají symptomatickou PE. Spolehlivé stanovení incidence CTEPH je obtížné z několika důvodů – 1/2 až 2/3 pacientů s prokázanou CTEPH mají negativní anamnézu TEN [11–15] a 30 % CTEPH pacientů nemá v osobní anamnéze plicní embolii [16], což koresponduje s faktem, že 1/3 PE probíhá symptomaticky, že PE je nejčastější chybně, nebo opožděně diagnostikovaným onemocněním (PE tvoří až 4,5 % diagnostických omylů) [17] a téměř 1/2 nemocných není správně diagnostikována a léčena. Je také známo, že 1/3 až 1/2 pacientů s hlubokou žilní trombózou má segmentární výpadky na plicním scanu bez jakýchkoliv symptomů PE [18,19].
Tromboembolické hmoty v plicním řečišti podléhají endogenní (popřípadě farmakologické) fibrinolýze a v experimentu na zvířecím modelu dochází k jejich resorpci v průběhu 4–6 týdnů [20,21]. V klinických studiích zabývajících se vývojem nálezů na ventilačně perfuzním plicním scanu [22,23] a spirální CT angiografii (CTA) plicnice [24,61] je dobře dokumentovaný postupný ústup segmentárních výpadků na plicní scintigrafii až do dosažení „stabilní fáze“ reziduálních změn za přibližně 2 měsíce od akutní PE u 90 % pacientů [4] a perfuzní defekty jsou po 3 měsících účinné antikoagulační terapie nalézány u zhruba 2/3 pacientů [23], po 9–12 měsících u necelé 1/3 nemocných [25,26], tab. 3.
Reziduální tromboembolické hmoty podléhají fibrotizaci a v luminu větví plicních tepen vytvářejí síťky, proužky, stenózy nebo vedou k úplné obstrukci tepen [4]. V rozvoji CTEPH se předpokládá také vliv zatím neznámé genetické dispozice. PE je pravděpodobně spouštěčem následných morfologických a patofyziologických změn ve stěně plicních arterií, které jsou vystaveny zvýšenému smykovému napětí, ale i v částech plicního řečiště, které je distálně za stenotickými tepnami [27,28]. Jde o stejný typ arteriopatie, která bývá nalézána u plicní arteriální hypertenze (PAH) [29] zahrnující přítomnost hypertrofie hladké svaloviny tunica media plicních tepen, zesílení a fibritozaci tunica intima a také vznik plexiformních lézí. Plexiformní léze vznikají v plicních tepnách malého kalibru rekanalizací organizovaných tromboembolických hmot a aneuryzmatickým rozšířením těchto tepen. Lze je nalézt proximálně, ale i distálně od místa obstrukce jako důsledek zvýšeného smykového napětí a následné endoteliální proliferace [30]. Spolu se zvýšenou vazokonstrikcí muskulárních plicních tepen v rámci přítomné endoteliální dysfunkce vedou výše uvedené morfologické a funkční změny plicního řečiště ke zvýšení plicní vaskulární rezistence a přispívají k dalšímu hemodynamickému zhoršení. Na patofyziologii CTEPH se také podílí in-situ trombóza a možnost progrese embolu distálně do periferie plicních tepen. Vyloučit samozřejmě nelze ani podíl embolizace již parciálně organizovaného embolu, který je vůči endogenní i farmakologické fibrinolýze netečný. Současnou hypotézu o patofyziologii CTEPH ukazuje schéma 1. Zvýšená plicní vaskulární rezistence představuje chronickou a progredující tlakovou zátěž pro pravou srdeční komoru, jež je za fyziologických podmínek součástí „nízkotlakého“ malého oběhu. Její myokard reaguje kompenzační hypertrofií a následnou dilatací. Dilatuje však i anulus trikuspidální chlopně, což vede k sekundární trikuspidální regurgitaci. Tím se k tlakové zátěži pravé komory přidává ještě zátěž objemová, která hemodynamický stav, udržovaný za cenu kompenzačních mechanizmů, dále zhoršuje. Konečným důsledkem je pak selhání pravé komory a úmrtí pacienta. Známé rizikové faktory CTEPH shrnuje tab. 4.
Studie zabývající se výskytem tromfobilních stavů ukazují, že až 10 % pacientů s CTEPH může mít lupus anticoagulans, u 20 % nemocných jsou přítomny antifosfolipidové protilátky, lupus anticoagulans, či obojí. Hladina koagulačního faktoru VIII je zvýšená až u 39 % pacientů s CTEPH. Poruchy fibrinolýzy u těchto pacientů prokázány nebyly [33].
1. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.
2. Jansa P, Popelová J, Al-Hiti H et al. Chronická plicní hypertenze. Cor Vasa 2011; 53: 169–182.
3. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia A et al. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2013; 62: D34-D41.
4. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345: 1465–1472.
5. Pengo V, Leasing AWA, Prins MH et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Eng J Med 2004; 350: 2257–2264.
6. Ribeiro A, Lindmarker P, Johnson H et al. Pulmonary embolism: one-year follow-up with echocardiography doppler and five-year survival analysis. Circ 1999; 99: 1325–1330.
7. Becattini C, Angelli G, Pesavento R Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension After a First Episode of Pulmonary Embolism. Chest 2006; 130: 172–175.
8. Miniati M, Monti S, Bottai M et al. Survival and Restoration of Pulmonary Perfusion in a Long-Term Follow-Up of Patients After Acute Pulmonary Embolism. Medicine 2006; 85: 253–262.
9. Dentali F, Donadini M, Gianni M Incidence of chronic pulmonary hypertension in patients with previous pulmonary embolism. Thromb Res 2009; 124: 256–258.
10. Martí D, Gómez V, Escobar C et al. Incidence of symptomatic and asymptomatic chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arch Bronconeumol 2010; 46: 628–633.
11. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276–2315.
12. Peacock A, Simonneau G, Rubin L Controversies, uncertainies and future research on the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 608–614.
13. Lang IM Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-not so rare after all. N Engl J Med 2004; 350: 2236–2238.
14. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113: 2011–2020.
15. Lang I, Kerr K Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 568–570.
16. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011; 124: 1973–1981.
17. Schiff GD, Hasan O, Kim S et al. Diagnostic error in medicine. Arch Intern Med 2009; 169: 1881–1887.
18. Meignan M, Rosso J, Gauthier H et al. Systematic lung scan reveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2000; 160: 159–164.
19. Boc A, Vene N, Stalc M et al. Unprovoked proximal venous thrombosis is associated with an increased risk of asymptomatic pulmonary embolism. Thromb Res 2014; 133: 1011–1015.
20. Tow DE, Wagner jr. HN Recovery of pulmonary arterial blood flow in patients with pulmonary embolism. N Engl J Med 1967; 276: 1053–1059.
21. Walker RH, Jackson JA, Goodwin J Resolution of pulmonary embolism. BMJ 1970; 4: 135–139.
22. The urokinase pulmonary embolism trial: a national cooperative study. Circulation 1973; 47: (2 Suppl.): II1-II108.
23. Wartski M, Collignon MA Incomplete Recovery of Lung Perfusion After 3 Months in Patients with Acute Pulmonary Embolism Treated with Antithrombotic Agents. J Nucl Med 2000; 41: 1043–1048.
24. Remy-Jardin M, Louvegny S, Remy J et al. Acute Central Thromboembolic Disease: Posttherapeutic Follow-up with Spiral CT Angiography. Radiology 1997; 203: 173–180.
25. Sanchez O, Helley D, Couchon S et al. Perfusion defects after pulmonary embolism: risk factors and clinical significance. J Thromb Haemost 2010; 8: 1248–1255.
26. Cosmi B, Nijkeuter M, Valentino M et al. Residual emboli on lung perfusion scan or multidetector computed tomography after a first episode of acute pulmonary embolism. Intern Emerg Med 2011; 6: 521–528.
27. Anderson EG, Simon G, Reid L Primary and thromboembolic pulmonary hypertension: a quantitative pathological study. J Pathol 1972; 110: 273–293.
28. Moser KM, Bloor CM Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1993; 103: 685–692.
29. Galie N, Kim NHS Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 571–576.
30. Ogata T, Iijima T Structure and pathogenesis of plexiform lesion in pulmonary hypertension. Chin Med J 1993; 106: 45–48.
31. Bondermann D, Jakowitsch J, Adlbrecht C et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 2005; 93: 512–516.
32. Ignatescu M, Kostner K, Zorn G et al. Plasma Lp(a) levels are increased in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 1998; 80: 231–232.
33. Olman MA, Marsh JJ, Lang IM et al. Endogenous fibrinolytic system in chronic large-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1992; 86: 1241–1248.
34. Riedel M, Staněk V, Widimský J et al. Longterm follow up of patients with chronic pulmonary tromboembolism. Late prognosis and evolution of haemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151–158.
35. Lewczuk J, Piszko P, Jagas J et al. Prognostic factors in medically treated petients with chronic pulmonary embolism. Chest 2001; 119: 818–823.
36. Ley S, Kauczor HU, Heussel CP et al. Value of contrast-enhanced MR angiography and helical CT angiography in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Radiol 2003; 13: 2365–2371.
37. Heinrich M, Gric A, Tscholl D et al. CT findings in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Rontgenpraxis 2005; 55: 222–228.
38. Wittram C, Kalra MK, Maher MM et al. Acute and Chronic Pulmonary Emboli: Angiography-CT Correlation. AJR 2006; 186: S421-S429.
39. Thistlethwaite PA, Mo M, Madani MM et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211.
40. Auger WR, Kim NH, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2007; 28: 255–269.
41. Heinrich M, Uder M, Tscholl D et al. CT Scan Findings in Chronic Thromboembolic Pulmonary hypertension: Predictors of Hemodynamic Improvement After Pulmonary Thrombendarterectomy. Chest 2005; 127: 1606–1613.
42. Endrys J, Hayat N, Cherian G et al. Comparison of bronchopulmonary collaterals and collateral blood flow in patiens with chronic thromboembolic and primary pulmonary hypertension. Heart 1997; 78: 171–176.
43. Ley S, Kreitner KF, Morgenstern I et al. Bronchopulmonary Shunts in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Evaluation with Helical CT and MR paging. AJR 2002; 179: 1209–1215.
44. Klok FA, Surie S, Kempf T et al. A simple non-invasive diagnostic algorithm for ruling out chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients after acute pulmonary embolism. Thromb Res 2011; 128: 21–26.
45. Mayer E, Jenkins D, Lindner J et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 702–710.
46. Freed DH, Thomson BM, Berman M et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residua pulmonary hypertension. J Thorac Cadiovasc Surg 2011; 141: 383–387.
47. Simonneau G, Delcroix M, Lang I et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of an international prospective registry comparing operated versus non operated patients. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: A5635.
48. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1122–1127.
49. Thistlethwaite PA, Kemp A, Du L et al. Outcomes of pulmonary endarterectomy for treatment of extreme thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 307–313.
50. Fukumoto Y, Shimokawa H Recent progress in the management of pulmonary hypertension. Circ J 2011; 75: 1801–1810.
51. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K et al. Percutaneous Transluminar Pulmonary Angioplasty Markedly Improves Pulmonary Hemodynamics and Long-Term Prognosis in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Circ J 2012; 76: 485–488.
52. Jensen KW, Kerr KM, Fedullo PF et al. Pulmonary hypertensive medical therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension before pulmonary thromboendarterectomy. Circulation 2009; 120: 1248–1254.
53. Jais X, D’Armini AM, Jansa P et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFIT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 2127–2134.
54. Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–329.
55. Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2008; 134: 229–236.
56. Grimminger F, Reimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 785–792.
57. Lang M, Kojonazarov B, Tian X et al. The soluble guanylate cyklase stimulator riociguat ameliorates pulmonary hypertension induced by hypoxia and SU5416 in rats. PLoS One 2012; 7: e43433.
58. Ghofrani HA, D´Armini AM, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 319–329.
59. Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2014 Nov 13. doi: 10.1183/09031936.00087114
60. Rothman A, Sklansky MS, Lucas VW et al. Atrial septostomy as a bridge to lung transplantation in patients with severe pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999; 84: 682–686.
61. Pesavento R, Filippi L, Pagnan A et al. Unexpectedly high recanalization rate in patients with pulmonary embolism treated with anticoagulants alone. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189(10): 1277–1279.
Autoři: Zdeněk Vavera
Působiště autorů: I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Josef Šťásek, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(3): 228-235
Kategorie: Přehledný referát
MUDr. Zdeněk Vavera
vaverzde@fnhk.cz
I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
www.fnhk.cz
Doručeno do redakce 17. 12. 2014
Přijato po recenzi 4. 2. 2015
