IPF je progredující fatální plicní onemocnění se stoupající incidencí. V posledních 10 letech probíhá aktivní výzkum možností jeho léčby. Od roku 2014 je v terapii IPF schválen na základě výsledků studí fáze III pirfenidon a nintedanib, které jsou od roku 2015 součástí mezinárodních doporučení pro léčbu IPF. Od té doby však byly publikovány výsledky dalších studií fáze IV s těmito přípravky a objevují se nové slibné cíle farmakoterapeutických intervencí.
Pirfenidon je antifibrotický protizánětlivý lék, který snižuje proliferaci fibroblastů a akumulaci kolagenu. Již v roce 2010 prokázal zpomalení poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) u pacientů s IPF. V roce 2011 jedna ze dvou studií CAPACITY ukázala významné zpomalení poklesu FVC během 72 týdnů v porovnání s placebem. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie ASCEND s pacienty s FVC 50–90 % prokázala významné zpomalení poklesu FVC během 1 roku, zlepšení výsledku 6minutového testu chůze a přežití bez progrese při léčbě pirfenidonem. Otevřené prodloužení těchto studií nazvané RECAP a observační studie PASSPORT provedená v podmínkách reálné praxe potvrdily příznivý bezpečnostní profil pirfenidonu.
Pirfenidon se užívá 3× denně s jídlem a jeho cílové dávky 801 mg je obvykle dosaženo po 14 dnech titrace. Před zahájením léčby, poté 1× měsíčně po dobu 6 měsíců a následně každé 3 měsíce je třeba kontrovat jaterní enzymy. Pirfenidon nemají užívat pacienti s poškozením jater (Child-Pugh C) nebo vyžadující dialýzu. Mezi nežádoucí reakce patří vyrážka, fotosenzitivita a gastrointestinální příznaky. Kvůli metabolizaci cytochromem P450 (izoenzym CYP1A2) je třeba opatrnosti při současném podávání pirfenidonu s inhibitory (fluvoxamin, ciprofloxacin) nebo induktory (tabák, omeprazol, rifampicin) tohoto enzymu.
Nintedanib je inhibitor receptorových tyrosinkináz (PDGF, FGF a VEGF). V randomizovaných dvojitě zaslepených 52týdenních studiích fáze III INPULSIS 1 a 2 významně zpomalil pokles FVC (primární sledovaný parametr) a prodloužil dobu do první exacerbace. Otevřené prodloužení INPULSIS-ON prokázalo dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost nintedanibu a zpomalení progrese onemocnění.
Doporučená dávka nintedanibu činí 150 mg p. o. 2× denně. První 3 měsíce je třeba každý měsíc a následně každé 3 měsíce monitorovat jaterní enzymy. Nintedanib je kontraindikovaný při středním a těžkém postižení jater (Child-Pugh B a C). Hlášené nežádoucí příhody zahrnují průjem a nauzeu, které lze dobře zvládnout příslušnou medikací. Nindetanib je substrátem P-glykoproteinu a CYP3A5, proto je třeba pečlivé monitorování při jeho současném podávání s ketokonazolem či erythromycinem.
Jednotlivé studie s pirfenidonem a nintedanibem neprokázaly z důvodu malé síly statisticky významný přínos z hlediska mortality. Metaanalýzy těchto studií ovšem ukázaly, že oba přípravky snižují mortalitu v porovnání s placebem. Post-hoc analýzy navíc přinesly důkazy, že pirfenidon i nintedanib zpomalují úbytek objemu plic nezávisle na vstupní hodnotě FVC.
Dobrý bezpečnostní profil přidání nintedanibu k pirfenidonu prokázala již v roce 2015 randomizovaná japonská studie fáze II. V roce 2017 ukázala zvládnutelný profil bezpečnosti a snášenlivosti otevřená 12týdenní studie, ve které byl u pacientů léčených 4–5 týdnů nintedanibem bez přerušení a snížení dávky přidán pirfenidon nebo pokračovali v monoterapii nintedanibem. Bezpečnost a snášenlivost pirfenidonu přidaného k nitedanibu prokázala také otevřená 24týdenní studie s 1 ramenem. Další otevřená studie nezjistila žádný vzájemný vliv současného podávání pirfenidonu a nintedamibu na farmakokinetiku jednotlivých léků ani mezilékové interakce. To otevírá cestu pro provedení randomizovaných studií s kombinací obou přípravků.
I přes přínos v podobě zpomalení progrese IPF nechávají současné možnosti léčby prostor pro dosažení lepších výsledků, například v podobě zlepšení plicních funkcí. Slibné výsledky v tomto směru přinesly studie fáze II zaměřené na nové cíle, jako je kyselina lysofosfatidová a enzym autotoxin, růstový faktor pojivové tkáně, pentraxin 2, agonisté/antagonisté receptoru pro G protein, integrin αvβ6 a galektin 3.
V současné době je základním kamenem farmakoterapie IPF pirfenidon či nintedanib. Velký příslib do budoucna představují kombinovaná terapie a nové farmakoterapeutické přístupy. Pacienti s IPF by měli být identifikovaní a odesílaní do center pro léčbu IPF, kde jim může být nasazena terapie s prokázaným přínosem nebo mohou být zařazeni do klinických studií s nově hodnocenými modalitami.
(zza)
Zdroj: Saito S., Alkhatib A., Kolls J. K. et al. Pharmacotherapy and adjunctive treatment for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). J Thorac Dis 2019; 11 (Suppl. 14): S1740−S1754.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
