Crizotinib – nová možnost pro první linii léčby pacientů s plicními adenokarcinomy s ALK translokací

Souhrn

Crizotinib je tyrozinkinázový inhibitor cílící na translokaci genu ALK, ROS1 a MET. V současné době je již, na základě výsledku studie Profile 1007, standardně užíván ve 2. linii a dalších liniích léčby pacientů s adenokarcinomy nesoucími tuto genetickou změnu. Na základě studie Profile 1014 je nově možné jeho užití i v první linii léčby, kde zmíněné skupině pacientů přináší rovněž prokazatelně lepší výsledky než při použití chemoterapie. Jeho toxický profil je přijatelný a obvykle dobře zvládnutelný.

Úvod

Plicní karcinom zaujímá celosvětově stále přední příčky v nádorové úmrtnosti, kdy standardní chemoterapie dosáhla plateau své účinnosti. Bez dalšího vývoje nových skupin léčiv zaměřujících se cíleně na určité znaky nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) by proto jen stěží došlo ke zlepšení vyhlídek pacientů. Mezi moderní preparáty cílené léčby patří i crizotinib.

Gen ALK

Onkogen ALK se vyskytuje u řady nádorů, u plicních adenokarcinomů se objevuje jeho translokace s fúzním partnerem EML4. Její výskyt je nalézán u zhruba 3–5 % nemocných, častěji je pak pozorována u žen nekuřaček. Jde o řídící mutaci, která se obvykle nevyskytuje s jinými mutacemi tohoto typu, ale existují i výjimky, kdy je za použití velmi citlivých metod literárně uváděno až 15 % společných mutací s genem EGFR (1). Zlatým standardem diagnostiky je fluorescenční in situ hybridizace (FISH), ačkoliv (podobně jako u translokace ROS1) se diskutuje možnost využívání i jiných metod – zejména imunohistochemie jako vstupního screeningového testu. Vzhledem ke svému pronádorovému působení se stala translokace zajímavým cílem inhibice, kdy první úspěšnou molekulou na tomto poli byl crizotinib (2).

Crizotinib

Crizotinib představuje perorálně podávaný tyrozinkinázový inhibitor cílící na geny ALK, ROS1 a MET. Ve studiích nižší fáze prokázal u ALK translokací nadějné výsledky ve srovnání s chemoterapií. Na základě těchto výsledků byla zahájena randomizovaná studie fáze 3 (PROFILE 1007), která porovnávala crizotinib s pemetrexedem, resp. docetaxelem, v druhé linii léčby u 347 pacientů s ALK translokací u pokročilých plicních karcinomů (3). Alterace genu ALK byla prokazována pomocí metody FISH. Pacienti byli limitováni výkonnostním stavem ECOG PS 0–2, asymptomatické či zaléčené metastázy do mozku byly povoleny. Dávkování crizotinibu bylo 250 mg p. o. 2× denně do progrese či intolerance léčby. Studie prokázala signifikantně delší dobu do progrese onemocnění (PFS) ve srovnání s chemoterapií druhé linie (7,7 vs. 3 měsíce). Celkové přežití (OS) bylo srovnatelné, což je přikládáno crossoveru mezi rameny studie. Preparát byl pacienty obvykle dobře snášen, k nejčastějším nežádoucím účinkům patřily poruchy vizu, gastrointestinální obtíže, elevace jaterních enzymů a periferní otoky. Ukázalo se též nutné sledování stran možného rozvoje pneumonitidy a prodloužení QTc intervalu. Vzhledem k metabolizování pomocí cytochromu CYP3A je třeba před nasazením též pozorně zkontrolovat možné interakce s dalšími léčivy.

Studie PROFILE 1014

Studie Profile 1014 byla randomizovanou otevřenou studií u 343 pacientů s pokročilými nedlaždicovými plicními karcinomy s translokací ALK (průkaz opět pomocí FISH) s výkonnostním stavem ECOG PS 0–2 (4). Byla srovnávána léčba crizotinibem (opět 250 mg 2× denně) s režimem cisplatina-pemetrexed (ci-spem), kdy cisplatina mohla být zaměněna za karboplatinu. Primární cíl představovala PFS. Léčba byla dávána do progrese či intolerance nemocných. Studie splnila svůj primární cíl, kdy byla PFS signifikantně prodloužena v rameni s crizotinibem (10,9 vs. 7 měsíců). Rovněž byla signifikantně vyšší objektivní odpověď na terapii crizotinibem (ORR 74 vs. 45 %). Crizotinib byl také úspěšnější v dotaznících kvality života od studijních pacientů. OS nebyla v rameni s crizotinibem signifikantně prodloužena, nejspíše opět pro četný crossover. Profil nežádoucích účinků byl obdobný jako u výše referované studie PROFILE 1007.

Studie byla diskutována stran užité srovnávací chemoterapie. Ve studii bylo užito 6 cyklů chemoterapie v kombinaci cis-pem, kdy je zároveň známa studie PARAMOUNT, která prokazuje zlepšení PFS při použití 4 cyklů léčby cis-pem s následnou udržovací terapií pemetrexedem ve srovnání se samotnými 4 cykly léčby pem-cis. K tomuto autoři studie PROFILE 1014 podotýkají, že jednak nebyly výsledky studie PARAMOUNT v době zahájení studie s crizotinibem známy a pak není jasné, jaké by bylo porovnání režimu studie PARAMOUNT se 6 cykly léčby pem-cis (5). Rovněž byl probírán vliv mozkových metastáz, kdy studie PROFILE 1014 prokázala signifikantně lepší PFS ve skupině s metastázami do mozku i bez metastáz (6).

Závěr

Crizotinib je první tyrozinkinázový inhibitor, který prokázal svoji superioritu nad chemoterapií v první i druhé linii u pacientů s translokací genu ALK a stal se tak zlatým standardem pro tyto nemocné. Podobně jako u EGFR inhibitorů 1. generace je jeho omezením rovněž vznik rezistence po určité době terapie a dále nízký průnik do CNS. Jednou z možností jejího překonání je podávání preparátu vyšší generace, avšak dosud není jasné, v jakém pořadí je optimální tyto medikamenty podávat.

MUDr. Martin Svatoň
Klinika pneumologie a ftizeologie, FN a LF UK Plzeň

Literatura

1. Svatoň M., Pešek M. a Chudáček Z. Pokročilý karcinom plic jako chronické onemocnění. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL. 2015; 12 (2): 4–7.
2. Svatoň M. Současný stav a vyhlídky cílené léčby nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC). Onkologie 2016; 10 (1): 15–18.
3. Shaw A. T., Kim D. W., Nakagawa K. et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013; 368 (25): 2385–94.
4. Solomon B. J., Mok T., Kim D. W. et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.
5. Tural D. a Kilickap S. First-line crizotinib in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2015; 372 (8): 781.
6. Alkan A., Köksoy E. B. a Utkan G. First-line crizotinib in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2015; 372 (8): 781–2.