Tirzepatid v léčbě diabetu mellitu 2. typu – výsledky základních studií

Program klinických studií SURPASS

Studie v rámci programu SURPASS (Study of Tirzepatide in Participants with T2DM Not Controlled with Diet and Exercise Alone) byly určeny ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti tirzepatidu jakožto antidiabetika u pacientů s DM2. Primárním sledovaným parametrem byla průměrná změna hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c).

Studie SURPASS-1

SURPASS-1 zařadila 478 pacientů s nedostatečnou kompenzací glykémie dietou a cvičením, kteří byli randomizováni k podávání tirzepatidu v dávce 5, 10 či 15 mg nebo placeba po dobu 40 týdnů za dvojitě zaslepených podmínek. Průměrný věk pacientů činil 54 let, délka trvání DM2 průměrně 4,7 roku, vstupní hladina glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) 63 mmol/mol a BMI 31,9 kg/m².

Tirzepatid ve všech dávkách prokázal v porovnání s placebem významně větší snížení HbA_1c (o 20–23 mmol/mol vs. vzestup o 0,4 mmol/mol s placebem), glykémie nalačno a tělesné hmotnosti (o 7,0–9,5 kg vs. o 0,7 kg s placebem) a zajistil větší podíl pacientů s dosažením HbA_1c < 53 mmol/mol (87–92 % vs. 20 %) a < 39 mmol/mol (31–52 % vs. 1 %), bez významného zvýšení rizika hypoglykémie (< 3 mmol/l).

Nežádoucí příhody častější než u placeba byly většinou mírné až střední gastrointestinální (GI) obtíže: nauzea (12–18 % vs. 6 %), průjem (12–14 % vs. 8 %) a zvracení (2–6 % vs. 2 %).^{1, 2}

Studie SURPASS-2

SURPASS-2 bylo otevřené porovnání tirzepatidu (5/10/15 mg) s GLP-1RA semaglutidem (1 mg) s.c. 1× týdně u 1879 pacientů s DM2 nedostatečně kompenzovaným při léčbě metforminem. Jejich průměrná vstupní průměrná hladina HbA_1c činila 67 mmol/mol, věk 57 let a tělesná hmotnost 93,7 kg.

Tirzepatid prokázal noninferioritu a superioritu z hlediska snížení HbA_1c (pokles o 22–25 mmol/mol s tirzepatidem vs. o 20 mmol/mol se semaglutidem, všechna p < 0,001) i z hlediska snížení tělesné hmotnosti (pokles o 7,6–11,2 kg vs. o 5,7 kg; všechna p < 0,001). Podíl pacientů s dosažením HbA_1c < 39 mmol/mol byl 27–46 % s tirzepatidem a 19 % se semaglutidem.

V obou terapeutických ramenech se objevily GI obtíže: nauzea u 17–22 % pacientů s tirzepatidem vs. 18 % se semaglutidem, průjem u 13–16 % vs. 12 % a zvracení u 6–10 % vs. 8 %. Hypoglykémie (< 3 mmol/l) byla zjištěna u 0,6–1,7 % pacientů s tirzepatidem a 0,4 % se semaglutidem, závažné nežádoucí příhody u 5–7 % vs. 3 % léčených.^{1, 3}

Studie SURPASS-3

V 52týdnenní studii SURPASS-3 byl tirzepatid (5/10/15 mg 1× týdně) porovnáván za otevřených podmínek s inzulinem degludekem podávaným 1× denně u 1444 pacientů s DM2 nedostatečně kompenzovaným při léčbě metforminem ± inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. gliflozinem).

Vstupní hladina HbA_1c 66 mmol/mol klesla s tirzepatidem o 21–26 mmol/mol a s inzulinem degludekem o 15 mmol/mol. Tirzepatid tak prokázal noninferioritu i superioritu vůči inzulinu degludeku (p < 0,0001 pro všechny dávky tirzepatidu). Podíl pacientů s dosažením HbA_1c < 53 mmol/mol činil 82–93 % s tirzepatidem a 61 % s inzulinem degludekem. Vstupní tělesná hmotnost 94,3 kg klesla průměrně o 7,5–12,9 kg s tirzepatidem v porovnání s nárůstem o 2,3 kg s inzulinem degludekem (p < 0,0001 pro všechny dávky tirzepatidu).

Nejčastější nežádoucí příhody při léčbě tirzepatidem byly GI a jejich výskyt se v čase snižoval: nauzea se vyskytla u 12–24 % pacientů s tirzepatidem vs. 2 % s inzulinem degludekem, průjem u 15–17 % vs. 4 % a zvracení u 6–10 % vs. 1 % pacientů. Hypoglykémie (< 3 mmol/l) byla hlášena u 1–2 % léčených tirzepatidem a u 7 % ve skupině s inzulinem degludekem.^{1, 4}

Studie SURPASS-4

V otevřené studii SURPASS-4 byl tirzepatid (v dávce 5/10/15 mg) porovnáván s inzulinem glarginem u 1995 pacientů s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem a s nedostatečně kompenzovaným DM2 při léčbě jakoukoliv kombinací metforminu, sulfonylurey a SGLT2i.

Výsledky ukázaly, že tirzepatid ve všech dávkách významně zlepšuje kompenzaci glykémie a KV rizikový profil a snižuje tělesnou hmotnost. Po 52 týdnech vedl k průměrnému poklesu HbA_1c o 25–28 mmol/mol v porovnání s poklesem o 16 mmol/mol s inzulinem glarginem. Podíl pacientů, kteří dosáhli normoglykémie s jednotlivými dávkami tirzepatidu, činil 23–43 %. Tato léčba vedla k redukci tělesné hmotnosti o 7,1–11,7 kg, zatímco ve skupině s inzulinem glarginem se zvýšila průměrně o 1,9 kg.

Podávání tirzepatidu bylo provázeno vyšším výskytem GI nežádoucích příhod: nauzea se vyskytla u 12–23 % vs. 2 % účastníků, průjem u 13–22 % vs. 4 % a zvracení u 5–9 % vs. 2 % léčených. Hypoglykémie byl méně častá s tirzepatidem: 6–9 % vs. 19 % s inzulinem glarginem. Výskyt KV příhod (úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) byl v obou skupinách srovnatelný.^{1, 5}

Studie SURPASS-5

SURPASS-5 zařadila 475 pacientů s DM2 s nedostatečnou kompenzací při léčbě inzulinem glarginem 1× denně ± metforminem, kteří byli randomizováni k přidání tirzepatidu (5/10/15 mg 1× týdně) nebo placeba na 40 týdnů. Průměrný věk účastníků činil 61 let a vstupní hladina HbA_1c 67 mmol/mol.

Ta klesla o 23–26 mmol/mol s tirzepatidem a o 9 mmol/mol s placebem (p < 0,001 pro všechny dávky). Tělesná hmotnost se snížila průměrně o 5,4–8,8 kg s tirzepatidem a o 1,6 kg s placebem (p < 0,001 pro všechny dávky). S tirzepatidem dosáhlo hladiny HbA_1c < 53 mmol/mol významně více pacientů: 85–90 % vs. 34 %.

Nejčastější nežádoucí příhody ve skupině s tirzepatidem zahrnovaly průjem (12–21 % vs. 10 % s placebem) a nauzeu (13–18 % vs. 3 %). K vysazení léčby došlo u 10–18 % pacientů s tirzepatidem a u 3 % s placebem.^{1, 6}

SURPASS J-mono

Ve dvojitě zaslepené japonské studii SURPASS J-mono bylo randomizováno 636 pacientů s DM2 bez farmakoterapie k užívání tirzepatidu (5/10/15 mg) nebo dulaglutidu (0,75 mg) 1× týdně. Průměrný věk činil 57 let, 76 % tvořili muži.

Po 52 týdnech léčby klesl HbA_1c průměrně o 26–31 mmol/mol s tirzepatidem a o 14 mmol/mol s dulaglutidem (všechna p < 0,0001). Léčba tirzepatidem byla provázena na dávce závislým poklesem tělesné hmotnosti o 5,8−10,7 kg, přičemž ve skupině s dulaglutidem činil průměrný pokles 0,5 kg.

Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly nauzea (u 12–20 % s tirzepatidem vs. 8 % s dulaglutidem) a zácpa (u 14–18 % vs. 11 %).^{1, 7}

Závěr

Studie SURPASS-1–5 a SURPASS J-mono prokázaly účinnost a bezpečnost tirzepatidu v dávkách 5, 10 a 15 mg 1× týdně s.c. u pacientů s DM2 v porovnání s placebem, semaglutidem, dulaglutidem, inzulinem degludekem i inzulinem glarginem a po přidání k inzulinu glarginu. Tirzepatid vedl v těchto studiích také k významnému snížení tělesné hmotnosti na dávce závislým způsobem. Jeho podávání bylo dobře snášeno, nejčastější nežádoucí příhody zahrnovaly nauzeu, průjem, zvracení, zácpu, dyspepsii a bolesti břicha mírné až střední tíže.

Tirzepatid je nyní schválen k léčbě dospělých s nedostatečně kompenzovaným DM2 jako doplněk ke stravě a cvičení, a to v monoterapii či v kombinaci s dalšími antidiabetiky, a také k terapii komplikované nadváhy a obezity.^1,8 Tyto výsledky ukazují, že u každého pacienta s DM2 a BMI ≥ 27 kg/m² je možné využít tirzepatid k léčbě dvou onemocnění současně – diabetu a nadváhy/obezity.

(zza)

Zdroje:
1. Forzano I., Varzideh F., Avvisato R. et al. Tirzepatide: a systematic update. Int J Mol Sci 2022; 23 (23): 14631, doi: 10.3390/ijms232314631.
2. Rosenstock J., Wysham C., Frias J. P. et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021; 398 (10295): 143–155, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
3. Frias J. P., Davies M. J., Rosenstock J. et al. SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385 (6): 503–515, doi: 10.1056/NEJMoa2107519.
4. Ludvik B., Giorgino F., Jódar E. et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398 (10300): 583–598, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
5. Del Prato S., Kahn S. E., Pavo I. et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398 (10313): 1811–1824, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7.
6. Dahl D., Onishi Y., Norwood P. et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 2022; 327 (6): 534–545, doi: 10.1001/jama.2022.0078.
7. Inagaki N., Takeuchi M., Oura T. et al. Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10 (9): 623–633, doi: 10.1016/S2213-8587(22)00188-7.
8. SPC Mounjaro. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_cs.pdf