Lipegfilgrastim ukázal velmi dobrou účinnost a dobrý bezpečnostní profil u žen s karcinomem prsu léčených myelosupresivní chemoterapií.
Podávání chemoterapie jakožto základní léčebné modality v onkologii je limitované její toxicitou. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky cytostatik patří myelosuprese vedoucí mimo jiné k poklesu počtu leukocytů, zejména granulocytů – neutropenie (granulocytopenie). Neutropenie zvyšuje riziko infekčních komplikací − oportunních infekcí, sepse a dalších. S nimi pak souvisí zvýšená morbidita, ale také narůstající mortalita.
Riziko infekce a s ní souvisejících komplikací souvisí s absolutním počtem neutrofilů. Klesá-li absolutní počet neutrofilů (ANC) pod 1,5 × 109/l, riziko významně narůstá. Horečka při závažné neutropenii pak často bývá jedinou známkou existující infekce. Tento stav, febrilní neutropenie, vyžaduje širokospektrální antibiotickou léčbu. Podle doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO) by pacienti s febrilní neutropenií měli dostat úvodní empirickou antibiotickou léčbu již v průběhu první hodiny po zjištění existence tohoto stavu.
Velký pokrok v prevenci febrilní neutropenie znamenalo zavedení rekombinantních faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF). Tyto faktory stimulují proliferaci a diferenciaci neutrofilů a tím nejen snižují výskyt chemoterapií indukované febrilní neutropenie, ale také zkracují délku jejího trvání. Krátkodobě působící G-CSF (například filgrastim) vyžadují každodenní subkutánní aplikaci v průběhu každého cyklu chemoterapie. Nové technologie, jako je například pegylace, tedy připojení molekuly polyethylenglykolu (PEG) na molekulu G-CSF, prodlužují plazmatický poločas a zpomalí pokles koncentrace látky v plazmě. Tím jsou zajištěny stabilní hladiny a umožněno méně frekventní podávání − jedna s. c. injekce pegylovaného G-CSF 24 hodin po aplikaci chemoterapie. Jedna z nejnovějších látek – lipegfilgrastim – je glykopegylovaný rekombinantní G-CSF, jenž byl vyvinut pro prevenci chemoterapií indukované neutropenie. Lipegfilgrastim je možné podávat jednorázově v rámci každého jednotlivého cyklu chemoterapie.
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientek s vysoce rizikovým karcinomem prsu byla zaměřená na průkaz noninferiority lipegfilgrastimu vůči pegfilgrastimu. Ve srovnání s aktivní kontrolou byla srovnávána účinnost a bezpečnost. Pacientky byly randomizovány k podávání buď 6 mg lipegfilgrastimu (n = 101), nebo pegfilgrastimu (n = 101), jež dostávaly vždy 2. den 3týdenního cyklu chemoterapie.
Primárním cílovým ukazatelem byla délka trvání závažné neutropenie (grade 4, ANC < 0,5 × 109/l) v průběhu 1. cyklu. Incidence febrilní neutropenie patřila k sekundárním koncovým ukazatelům účinnosti, přičemž FN byla definována jako závažná neutropenie doprovázená horečkou nebo prokazatelnou neutropenickou sepsí či závažnou nebo život ohrožující infekcí. Další sekundární koncové ukazatele zahrnovaly: délku trvání závažné neutropenie ve 2.–4. cyklu, výskyt a trvání závažné a velmi závažné neutropenie (ANC < 0,1 × 109/l) v 1.–4. cyklu, nejnižší hodnoty (nadir) ANC zaznamenané v průběhu každého cyklu léčby. Dále byly hodnoceny doba do dosažení ANC nadiru, doba do zotavení (ANC ≥ 2,0 × 109/l) a počet nutných vynechání dávky chemoterapie. V podskupině pacientek byla jako sekundární cíl hodnocena farmakokinetika lipegfilgrastimu ve srovnání s pegfilgrastimem.
Průměrná délka trvání závažné neutropenie v 1. cyklu činila 0,7 dne v případě lipegfligrastimu a 0,8 dne u pegfilgrastimu. Bez závažné neutropenie bylo 56 % pacientek léčených lipegfilgrastimem a 49 % pacientek dostávajících pegfilgrastim. Febrilní neutropenie se vyskytla u 3 pacientek ve skupině s pegfilgrastimem a u žádné z pacientek dostávajících lipegfilgrastim. Incidence velmi závažné neutropenie v průběhu všech cyklů léčby byla nízká v obou skupinách (6,4 % ve skupině s lipegfilgrastimem a 11,7 % ve skupině s pegfilgrastimem). Medián doby do úpravy ANC na > 2,0 × 109/l byl v obou léčebných skupinách nejvyšší v 1. cyklu a představoval 7 dnů pro lipegfilgrastim a 8 dnů pro pegfilgrastim. K vynechání nebo snížení dávky cytostatik v průběhu 2.–4. cyklu nedošlo u žádné pacientky ve skupině s lipegfilgrastimem a u 8 pacientek ve skupině s pegfilgrastimem.
Bezpečnostní profil lipegfilgrastimu byl podobný pegfilgrastimu. Zaznamenané nežádoucí příhody související s léčbou většinou souvisely s myelosupresivní léčbou primárního onemocnění. Specifické nežádoucí příhody zahrnovaly zejména bolesti kostí, kloubů a svalů a jejich výskyt byl v obou skupinách srovnatelný.
Z hlediska farmakokinetiky byly opět sledované parametry u obou látek stejné, s jedinou výjimkou − AUC (area under the curve) byla vyšší po jediném podání u lipegfilgrastimu ve srovnání s pegfilgrastimem v 1. cyklu léčby.
Tato studie ukázala, že lipegfilgrastim podávaný jednorázově s. c. v dávce 6 mg byl u pacientek s karcinomem prsu léčených myelosupresivní chemoterapií stejně účinný jako pegfilgrastim. Výskyt a trvání závažné neutropenie byly u lipegfilgrastimu podobné nebo menší než u pegfilgrastimu. Celkový bezpečnostní profil lipegfilgrastimu byl shodný s obecným profilem G-CSF a přijatelný pro danou populaci pacientek.
(eza)
Zdroj: Bondarenko I., Gladkov O. A., Elsaesser R. et al. Efficacy and safety of lipegfilgrastim versus pegfilgrastim: a randomized, multicenter, active-control phase 3 trial in patients with breast cancer receiving doxorubicin/docetaxel chemotherapy. BMC Cancer 2013; 13: 386, doi: 10.1186/1471-2407-13-386.
