Nemocnému s diagnózou NSCLC ve stadiu IV, který má přítomné řídicí onkogenní mutace (např. EGFR, ALK, ROS1, BRAF), lze v současnosti nabídnout v 1. linii cílenou léčbu. Schválena je řada cílených léčiv a ještě více jich je zkoumáno v klinických studiích. Dr. Hochmair svou přednášku zaměřil na inhibitory ALK. V současnosti jsou v rámci této lékové skupiny schváleny 3 generace léčiv.
Přestavby či translokace ALK jsou spojené s nižší odpovědí na inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, tedy na imunoterapii. Naproti tomu je prokázána vysoká účinnost inhibitorů ALK a aktuálně 4 přípravky z této lékové skupiny lze v případě ALK+ metastazujícího NSCLC podávat již v 1. linii: krizotinib (1. generace), ceritinib, brigatinib a alektinib (všechny tři 2. generace).
Význam jmenované čtveřice léků při ALK+ metastazujícím NSCLC a jejich roli v 1. linii léčby tohoto onemocnění potvrzují také doporučené postupy. Dr. Hochmair v tomto ohledu zmínil aktuální americké odborné pokyny pro onkologickou klinickou praxi (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology) vydané v listopadu 2020, které preferují alektinib a brigatinib.
Doporučení zohledňují výsledky randomizovaných studií fáze III. Podle nich podávání inhibitorů ALK v porovnání s chemoterapií (CHT) prodlužuje přežití bez progrese (PFS; např. studie PROFILE 1014 s krizotinibem, ASCEND-4 s ceritinibem). Inhibitory ALK již také byly porovnávány mezi sebou, přičemž alektinib ve studii ALEX a brigatinib ve studii ALTA-1L v ukazateli PFS prokázaly superioritu nad krizotinibem, a to jak podle hodnocení zkoušejících lékařů, tak i nezávislé komise (poměr rizik [HR] z hlediska PFS ve studii ALEX 0,43, resp. 0,50; ve studii ALTA-1L 0,43, resp. 0,49). Významně prodloužit PFS v porovnání s krizotinibem dokázal i ensartinib (studie eXalt3; HR pro PFS 0,51), jenž však není pro 1. linii schválen. Souhrnem lze také říci, že léčbu inhibitory ALK podávanými v 1. linii provázela ve jmenovaných 5 studiích vysoká míra odpovědi.
Jak upozornil přednášející, podle současných poznatků se zdá, že pacienti s ALK+ NSCLC jsou ve větším riziku vzniku metastáz v mozku. Patil et al. publikovali studii, podle níž mělo vstupně metastázy v mozku zhruba 30 % pacientů s ALK+ NSCLC ve stadiu IV. Některé randomizované studie navíc prokázaly, že radioterapie (RT) celého mozku může mít negativní dopad na kognitivní funkce. Naopak inhibitory ALK 2. generace, konkrétně alektinib a brigatinib, znamenají podle studií ALEX, respektive ALTA-1L dobrou volbu právě i u pacientů s mozkovými metastázami – také tato podskupina nemocných měla v obou studiích významně delší PFS oproti rameni užívajícímu krizotinib.
Vhodnou volbou po selhání inhibitorů ALK 2. generace se jeví lorlatinib, zástupce 3. generace inhibitorů ALK.
Dr. Hochmair dále pokračoval zkušenostmi s používáním inhibitorů ALK u svých pacientů. Prezentoval na nich výraznou účinnost 2. a 3. generace těchto léčiv na léze v CNS, díky níž nemusela být aplikována RT. Inhibitory ALK byly též dobře snášeny, i když byly podávány už jako pozdější linie léčby.
Ženě-nekuřačce byl v srpnu 2016 ve věku 59 let diagnostikován ALK+ metastazující NSCLC (adenokarcinom) ve stadiu IV (T4N3M1a). Jiné onemocnění neměla.
V září 2016 byla zařazena do studie ASCENT-8 a jako 1. linii léčby užívala ceritinib, na nějž odpovídala velmi dobře a bez relevantních nežádoucích příhod. V dubnu 2019, po 31 měsících terapie, onemocnění progredovalo a pacientka ukončila účast ve studii.
Jako 2. linie bylo zahájeno podávání brigatinibu, a to obvyklou nižší denní dávkou (90 mg), která byla o týden později zdvojnásobena (180 mg). Brigatinib navodil parciální remisi, která trvala do ledna 2020, kdy došlo k relapsu.
Pacientka byla převedena na alektinib (3. linie), jejž užívá dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.). Po 6 týdnech na alektinibu byla zjištěna téměř kompletní remise.
Celkem dosavadní terapie inhibitory ALK trvá více než 3,5 roku (44 měsíců), pacientka je bez symptomů a má dobrou kvalitu života.
40letá žena-nekuřačka vyhledala lékaře pro dušnost a suchý kašel trvající řádově týdny. V prosinci 2015 jí byl diagnostikován ALK+ NSCLC ve stadiu IV (T4pN3M1a), histologie potvrdila metastázy v obou plicích a v mediastinálních lymfatických uzlinách. Jiné onemocnění neměla.
Byla zařazena do studie fáze III ASCENT-4, kde jako 1. linii dostala v lednu 2016 ceritinib. V listopadu 2016 se objevila difuzní bolest hlavy a zobrazovací metody prokázaly metastázy v mozku. Poté účast ve studii ukončila.
V listopadu 2016 přešla na 2. linii léčby brigatinibem (90 mg denně a po týdnu 180 mg denně) a již po 4 týdnech magnetická rezonance (MRI) ukázala úplnou cerebrální remisi. Brigatinib užívala s dobrou tolerabilitou až do října 2019, kdy se znovu objevily bolesti hlavy a bylo potvrzeno opětovné postižení mozku.
V listopadu 2019 proto byla převedena na lorlatinib 100 mg denně (3. linie), po 4 týdnech však došlo k progresi mozkových lézí. Indikovanou RT pacientka odmítla.
V prosinci 2019 proto začala užívat alektinib 600 mg 2× denně jako 4. linii terapie. Symptomy se rychle zlepšily, po 4 týdnech byla zobrazovací metodou zjištěna parciální odpověď. Pacientka užívá alektinib dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.), je v dobré kondici, bez symptomů a radiologicky stabilní. Dokonce byla schopna vrátit se do práce.
Celkem dosavadní terapie inhibitory ALK trvá více než 4 roky (51 měsíců).
„Mnoholiniový případ“ se týká ženy, bývalé kuřačky (10 krabičkoroků), které byl nejprve v roce 2005 v jejích 46 letech diagnostikován adenokarcinom stadia I v pravé plíci (pT1N0R0), pro nějž podstoupila v dubnu 2005 kurativní lobektomii. V červenci 2011 byla při rutinní kontrole zjištěna rekurence s postižením mediastinálních lymfatických uzlin, ačkoliv pacientka byla asymptomatická. Vyšetření prokázalo ALK+ NSCLC ve stadiu IV (TxN3M1a). Jelikož v té době ještě nebyly dostupné inhibitory ALK pro 1. linii, byla v červenci 2011 nasazena kombinace cisplatina + bevacizumab + pemetrexed, po níž pokračovala udržovací léčba bevacizumabem do února 2012. Pacientka dosáhla částečné remise.
V březnu 2012 se dostavil lokální relaps plicního nádoru a nemocná zahájila perorální léčbu krizotinibem 250 mg 2× denně (2. linie), který navodil částečnou remisi. Krizotinib užívala do května 2015, tj. více než 3 roky, ovšem s přerušeními v době probíhající RT kvůli metastázám v CNS: v květnu 2013 podstoupila RT celého mozku (symptomatické vícečetné mozkové metastázy, jež způsobovaly bolesti hlavy) a v květnu 2014 stereotaktickou RT míšních lézí (C1–C3).
V květnu 2015 se objevily míšní metastázy v oblasti cervikotorakální junkce. Pro zvýšené riziko paraplegie již nebyla zvolena RT, ale následovalo zařazení ženy do studie ALTA, ve které užívala brigatinib (3. linie), na němž dosáhla parciální remise s dobrou tolerabilitou.
Po 17 měsících, v říjnu 2016, hlásila slabost a zhoršenou mobilitu, MRI ukázala neoperabilní léze v hrudní míše, proto pacientka ukončila účast ve studii a v prosinci 2016 začala užívat lorlatinib 100 mg 1× denně (4. linie). Na něm dosáhla rychlé úplné remise intratekálních lézí, stabilizace mozkových metastáz a rychlého zlepšení symptomů.
Nicméně po 8 měsících, v červenci 2017, si stěžovala na obtíže s koncentrací a MRI prokázala rekurenci ve frontálním laloku mozku vpravo. Byla převedena na alektinib (5. linie), jenž do 3 týdnů indukoval parciální intrakraniální radiologickou a klinickou remisi, která se udržela více než 1 rok.
V listopadu 2018 zobrazovací metody ukázaly nové mozkové metastázy a pacientce byl znovu nasazen brigatinib (6. linie). Již v 1. týdnu terapie úplně vymizely bolesti hlavy a MRI po 3 měsících ukázala rychlou regresi několika mozkových lézí a stabilizaci zbývajících. Neurologické symptomy zcela vymizely. Pacientka je na brigatinibu dosud (v době prezentování kazuistiky – pozn. red.) a léčbu toleruje dobře.
Inhibitory ALK tedy užívá již přes 8 let (97 měsíců).
Přednášející v závěru svého vystoupení shrnul, že inhibitory ALK jsou u pacientů s ALK+ metastazujícím NSCLC vysoce účinné a jsou u těchto nemocných doporučovány jako 1. linie léčby. Schválenými přípravky v této indikaci jsou krizotinib, ceritinib, brigatinib a alektinib. Prozatím nebyla definována optimální sekvence léčby, do budoucna by v tomto směru mohly napomoci biomarkery.
Eva Srbová
redakce MeDitorial
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
