Krizotinib, první schválený inhibitor tyrosinkináz cílící na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), dosáhl při použití v 1. linii léčby metastatického NSCLC ve studiích fáze III mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS) v délce 10−11 měsíců. Během několika měsíců od zahájení léčby se však na terapii obvykle rozvíjí rezistence díky sekundárním mutacím v kinázové doméně ALK nebo její další amplifikaci. Častá je také progrese v CNS vzhledem ke špatnému prostupu léčiva přes hematoencefalickou bariéru.
Inhibitory ALK 2. generace, mezi něž patří i brigatinib, vykazují oproti krizotinibu vyšší účinnost proti mutacím vedoucím k rezistenci a lepší distribuci do CNS. Z tohoto důvodu se často nasazují již v 1. linii léčby, získaná rezistence se však v průběhu terapie taktéž nevyhnutelně rozvine. Brigatinib vykázal v preklinických studiích aktivitu vůči řadě mutací ALK vedoucích k rezistenci na krizotinib.
Autoři prezentované studie se zaměřili na účinnost brigatinibu po selhání jiného inhibitoru ALK 2. generace.
Hodnocení se účastnilo 20 pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC stadia IIIB nebo IV po progresi na nejméně jednom inhibitoru ALK 2. generace. Nemocní museli mít provedenu nádorovou biopsii ne starší než 60 dnů před vstupem do studie a při zahájení léčby jim byla odebrána krev k vyšetření cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Brigatinib byl následně podáván nejprve v dávce 90 mg po dobu 7 dní, poté byla dávka zvýšena na 180 mg denně. Primárním cílem studie byla míra objektivní odpovědi (ORR).
Pacienti byli průměrně léčeni 3 předchozími terapeutickými režimy, z toho 2 inhibitory ALK: 15 pacientů bylo předléčeno krizotinibem, 16 nemocných alektinibem, 6 pacientům byl podáván ceritinib a 2 nemocní byli léčeni experimentální léčbou (ensartinib, entrektinib, lorlatinib). Při vstupu do studie mělo 11 pacientů metastázy v CNS.
Po průměrně 22 měsících sledování dosáhl medián PFS 7,0 měsíců (95% interval spolehlivosti [CI] 4,6−10,1). ORR činila 40 % (95% CI 19−62) s průměrnou délkou trvání odpovědi 5,3 měsíce (95% CI 3,6 až nelze hodnotit). Bezpečnostní profil byl v souladu s dřívějšími pozorováními.
U 10 vzorků nádorové tkáně se podařilo provést sekvenování nové generace, u 6 vzorků byla detekována mutace vedoucí k rezistenci na inhibitory ALK. U 3 pacientů s těmito mutacemi byla pozorována objektivní odpověď na léčbu brigatinibem.
U 13 vzorků se podařilo provést analýzu ctDNA, v 7 případech byly detekovány mutace, z toho 4 byly popsány jako komplexní. U 2 pacientů s mutacemi detekovanými pomocí ctDNA bylo dosaženo objektivní odpovědi na léčbu.
I přes nízký počet pacientů v této předběžné studii se zdá, že brigatinib vykazuje po selhání inhibitorů ALK 2. generace účinnost srovnatelnou s lorlatinibem, a to s lepším bezpečnostním profilem. Tato zjištění je nutné potvrdit v rozsáhlejších klinických hodnoceních.
(este)
Zdroj: Stinchcombe T. E., Doebele R. C., Wang X., et al. Preliminary clinical and molecular analysis results from a single-arm phase 2 trial of brigatinib in patients with disease progression after next-generation ALK tyrosine kinase inhibitors in advanced ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol 2021; 16 (1): 156−161, doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.018.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
