Přestavba genu pro ALK je pozorována u 3–5 % případů NSCLC. Objev přestavby tohoto genu vedl ke zlepšení prognózy pacientů díky možnosti podávání inhibitorů ALK, mezi něž se řadí brigatinib a krizotinib.
Při podávání krizotinibu, který představuje 1. generaci inhibitorů ALK, však byla pozorována progrese onemocnění v CNS kvůli špatnému přestupu léčiva přes hematoencefalickou bariéru nebo extrakraniální progrese v důsledku vzniku sekundárních mutací ALK či aktivace sekundárních signálních drah.
U pacientů refrakterních k terapii krizotinibem vedlo podávání brigatinibu v klinických studiích fáze I/II k vysoké systémové i CNS terapeutické odpovědi a současně ke zlepšení mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS). Brigatinib je inhibitor ALK se širokou aktivitou proti mutacím genu ALK způsobujícím rezistenci.
Superiorita brigatinibu vůči krizotinibu byla prokázána také v první průběžné analýze klinické studie ALTA-1 (fáze III), a to u pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC dosud neléčených inhibitorem ALK. V roce 2020 byly publikovány průběžné výsledky druhé analýzy, jež potvrzují superioritu brigatinibu vůči krizotinibu.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii brigatinibem v dávce 180 mg podávaným 1× denně (7denní úvodní dávka 90 mg 1× denně) nebo k terapii krizotinibem v dávce 250 mg podávaným 2× denně. Primárním cílem studie bylo zhodnocení PFS zaslepenou nezávislou komisí. Mezi další cíle patřilo zhodnocení účinnosti zkoušejícími lékaři, farmakokinetické parametry a hodnocení léčby pacienty.
Studie se zúčastnilo celkem 275 pacientů, přičemž 137 bylo přiřazeno k terapii brigatinibem a 138 k terapii krizotinibem. Medián doby setrvání na léčbě činil 24,3 měsíce u pacientů léčených brigatinibem a 8,4 měsíce u pacientů, kteří užívali krizotinib. Při terapii brigatinibem byla prokázána konzistentní superiorita v parametru PFS hodnoceném nezávislou komisí vůči krizotinibu (medián PFS 24,0 vs. 11,0 měsíců; poměr rizik [HR] 0,49; 95% CI 0,35–0,68; p < 0,0001). Obdobně tomu bylo i v případě PFS hodnoceném zkoušejícími (medián 29,4 vs. 9,2 měsíce; HR 0,43; 95% CI 0,31–0,61).
Při terapii brigatinibem v porovnání s krizotinibem byl pozorován delší čas do zhoršení skóre celkového zdravotního stavu/kvality života (HR 0,70; 95% CI 0,49–1,00; p = 0,049). Denní plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase nebyla při podávání brigatinibu prediktorem PFS (HR 1,005; 95% CI 0,98–1,031; p = 0,69).
V průběhu studie nebyla pozorována nová bezpečnostní rizika při terapii brigatinibem.
Výsledky druhé průběžné analýzy potvrzují superioritu brigatinibu vůči krizotinibu v terapii pokročilého ALK-pozitivního NSCLC u pacientů nepředléčených jinými inhibitory ALK.
(holi)
Zdroj: Camidge D. R., Kim H. R., Ahn M. J. et al. Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial. J Clin Oncol 2020 Nov 1; 38 (31): 3592–3603, doi: 10.1200/JCO.20.00505.
