Brigatinib u pacientů s ALK+ NSCLC –⁠ finální výsledky klinické studie J-ALTA

Úskalí cílené léčby inhibitory ALK

Inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (ALK) prokázaly u pacientů s ALK-pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) významný klinický přinos oproti chemoterapii. V průběhu cílené léčby inhibitory tyrosinkináz (TKI) se však často rozvine rezistence k terapii způsobená nově vzniklými mutacemi. Brigatinib je TKI nové generace se silnou aktivitou k mutacím způsobujícím rezistenci vůči inhibitorům ALK.

Klinická studie J-ALTA

J-ALTA je první prospektivní studií s dostatečnou statistickou signifikancí pro zhodnocení účinnosti brigatinibu u pacientů po progresi na alektinibu. Vedle hodnocení účinnosti brigatinibu po alektinibu bylo cílem této otevřené multicentrické studie fáze II také potvrdit účinnost brigatinibu v kohortě pacientů dosud neléčených TKI.

Studie se účastnilo 104 pacientů s ALK⁺ NSCLC v klinickém stadiu IIIB−IV: 72 nemocných (56 % žen, medián věku 53 let) bylo refrakterních k léčbě TKI, nejčastěji byli léčeni alektinibem nebo krizotinibem a poté alektinibem (alektinib-refrakterní; n = 47). Kohortu pacientů dosud neléčenou TKI tvořilo 32 pacientů (53 % žen, medián věku 60,5 roku). Účastníci studie užívali brigatinib v dávce 90 mg 1× denně prvních 7 dnů a dále v dávce 180 mg 1× denně. Medián doby sledování činil 22,1 měsíce u kohorty pacientů dosud neléčených a 24,2 měsíce u refrakterní kohorty.

Primárním cílem studie bylo stanovit objektivní míru odpovědi (ORR) u refrakterní kohorty. U kohorty dosud neléčené bylo primárním cílem stanovení míry 12měsíčního přežití bez progrese onemocnění (PFS). Dalším sledovaným parametrem byla doba trvání odpovědi (DoR).

Výsledky

V době finální analýzy činil medián sledování 24,2 měsíce v kohortě pacientů refrakterních k TKI a 23,0 měsíců u těch, kteří byli refrakterní k alektinibu.

Pacienti refrakterní k alektinibu

U pacientů refrakterních k alektinibu (n = 47) činila ORR 34 % (95% interval spolehlivosti [CI] 21−49; 16 parciálních remisí) s mediánem PFS 7 měsíců (95% CI 4−13). Medián doby trvání odpovědi dosahoval 15 měsíců. U 8 pacientů z této podskupiny byly vstupně přítomné mozkové metastázy a intrakraniální ORR u nich činila 25 %. Medián intrakraniální PFS v celé podskupině byl 21 měsíců (95% CI 9,2 až nedosaženo).

Pacienti refrakterní k více TKI

U všech pacientů refrakterních k léčbě TKI (n = 72) byla potvrzená ORR 32 % (95% CI 21−44 %; 22 z nich dosáhlo parciální remise onemocnění).

TKI-naivní pacienti

U nemocných dosud neléčených TKI (n = 32) dosáhla míra 12měsíčního PFS 90 % (90% CI 75−96 %) a 24měsíčního PFS 73 % (90% CI 55−85 %). Mediánu PFS nebylo dosaženo, potvrzená ORR činila 97 % (95% CI 84−100 %). Mozkové metastázy mělo při vstupu do studie 5 účastníků, intrakraniální ORR v této skupině činila 40 %.

Bezpečnostní profil

Nejčastějšími nežádoucími příhodami hlášenými v průběhu léčby byly zvýšená hladina kreatinkinázy (79 %), hypertenze (48 %) a průjem (47 %). U 63 % pacientů z refrakterní kohorty došlo k přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod, 31 % nemocných byla snížena dávka a 7 % léčbu kvůli nežádoucím příhodám ukončilo. U nepředléčených pacientů přerušilo podávání 94 %, u 69 % bylo nutno snížit dávku, ale léčbu z důvodu špatné snášenlivosti nemusel ukončit žádný z účastníků.

Závěr

Konečné výsledky týkající se účinnosti i bezpečnosti brigatinibu u nemocných s ALK-pozitivním NSCLC byly konzistentní s předchozími analýzami dat ze studie J-ALTA a prokázaly účinnost i při použití u alektinib-refrakterních pacientů. V žádné z kohort nebyly pozorovány nové bezpečnostní signály. Brigatinib v této indikaci u sledovaných pacientů vykázal příznivý poměr přínosů a rizik.

(este)

Zdroje:
1. Kumagai T., Yoshida T., Nishio M. et al. P9075 Brigatinib in Japanese patients with ALK⁺ NSCLC: final results from the phase 2 J-ALTA trial [poster]. ASCO Annual Meeting, 2022 Jun 3.
2. Zhang P., Kumagai T., Yoshida T. et al. Brigatinib in Japanese patients (pts) with ALK⁺ NSCLC: final results from the phase 2 J-ALTA trial. J Clin Oncol 2022; 40 (suppl. 16): abstr. 9075, doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9075.

Další informace o klinické studii J-ALTA:

• Nishio M., Yoshida T., Kumagai T. et al. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive NSCLC previously treated with alectinib and other tyrosine kinase inhibitors: outcomes of the phase 2 J-ALTA trial. J Thorac Oncol2021 Mar; 16 (3): 452−463, doi: 10.1016/j.jtho.2020.11.004. 
• Kondo M., Sugawara S., Yokoyama T. et al. Brigatinib in Japanese patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): first results from the J-ALTA tyrosine kinase inhibitor (TKI)-naive expansion cohort. J Clin Oncol 2021; 39 (suppl. 15): abstr. 9042, doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9042.