Diabetes Prevention Program / Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPP/DPPOS) jsou největší a nejdelší kontrolovaná klinická hodnocení metforminu v prevenci diabetu. Přehledový článek shrnuje data z DPP/DPPOS a zaměřuje se na metformin v prevenci diabetu, jeho dlouhodobé glykemické a kardiometabolické účinky a bezpečnost u osob s vysokým rizikem rozvoje diabetu.
DPP (1996–2001) bylo randomizované klinické hodnocení, do kterého bylo zařazeno 3234 osob starších 25 let s vysokým rizikem rozvoje diabetu, definovaným jako porucha glukózové tolerance se zvýšením hodnot lačné glykémie v plazmě (5,3–6,9 mmol/l [≤ 6,9 mmol/l u původních Američanů]) a BMI ≥ 24 kg/m2 (≥ 22 kg/m2 u Američanů asijského původu).
Účastníci byli randomizováni k užívání placeba (n = 1082), metforminu (n = 1073) titrovaného až na 850 mg 2× denně nebo intenzivní změně životního stylu (n = 1079), jejímž cílem byl 7% pokles tělesné hmotnosti prostřednictvím nízkoenergetické a nízkotučné diety a ≥ 150 minut středně intenzivní fyzické aktivity týdně.
Diagnóza diabetu byla založena na ročních vystřeních OGTTs nebo půlročních stanoveních lačné glykémie. Diagnostikovaný diabetes nebo lačná glykémie ≥ 7,8 mmol/l vedly k ukončení léčby ve studii a předání pacienta do péče praktického lékaře.
Studie DPP byla ukončena v roce 2001, rok před plánovaným zakončením, a to v důsledku demonstrovaného účinku jak metforminu, tak změn v životním stylu.
Celkem 88 % přeživších účastníků DPP pokračovalo dále a bylo sledováno v rámci DPPOS. V této studii bylo ukončeno podávání placeba a osoby randomizované v dřívější fázi k léčbě metforminem pokračovaly v jeho užívání v dávce 850 mg 2× denně. V případě rozvoje diabetu a hodnoty HbA1c ≥ 7 % (≥ 53 mmol/mol) byla studie ukončena.
Výsledky DPPOS v období 2002–2013 byly zaměřeny na dlouhodobý účinek intervencí na prevenci diabetu, mikrovaskulární komplikace diabetu a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Kohorta DPP/DPPOS je nyní sledována po dobu delší než 15 let s prospektivním vyhodnocením glykemických, kardiometabolických, zdravotněekonomických a bezpečnostních výsledků.
V průměru po 2,8 roku snížil metformin v porovnání s placebem incidenci diabetu o 31 %, přičemž účinnější byl u osob obézních, s vyšší lačnou glykémií a u žen s gestačním diabetem v anamnéze. Studie DPPOS zabývající se dlouhodobými účinky metforminu ukázala, že během 10 a 15 let od randomizace došlo k 18% snížení rizika diabetu. Bylo předběžně spočítáno, že použití metforminu v prevenci diabetu snižuje náklady na léčbu.
Meformin navozuje pokles tělesné hmotnosti, kterým se vysvětluje 64 % jeho prospěšných účinků ve snižování rizika diabetu. Příznivé jsou změny v obvodu pasu, poměru pasu a boků a poměru inzulin/proinzulin na lačno.
Metformin vrací hodnoty lačné glykémie k normálním hodnotám, tlumí produkci glukózy v játrech během lačnění a snižuje hodnoty HbA1c.
Jak bylo zjištěno ve studii DPP, metformin příznivě ovlivňuje některé kardiovaskulární rizikové faktory, jako jsou lipoproteinové subfrakce, C-reaktivní protein a tkáňový aktivátor plazminogenu. V porovnání s placebem snižuje o 17 % incidenci metabolického syndromu.
Při delším sledování žádné rozdíly v tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorech proti placebu zjištěny nebyly. V průměru 14 let od randomizace však byla při léčbě metforminem zjištěna nižší přítomnost i závažnost koronárních kalcifikací proti placebu, ale pouze u mužů.
Dlouhá doba sledování pacientů ve studiích DPP/DPPOS poskytla další informace o bezpečnosti a tolerabilitě metforminu. U pacientů léčených metforminem byly hlášeny drobné gastrointestinální příznaky u 9,5 % a v placebové skupině u 1,1 % pacientů, byly však mírné a časem ustupovaly.
Riziko laktátové acidózy je mnohem nižší, než se dříve předpokládalo, a v DPP/DPPOS během 15 tisíc pacientoroků expozice metforminu nebyl hlášen ani jeden případ.
Kvůli narušenému vstřebávání vitaminu B12 ve střevu, ke kterému při léčbě metforminem dochází, se doporučuje periodicky stanovovat hladiny tohoto vitaminu a dle potřeby jej suplementovat.
American Diabetes Association a European Association for the Study of Diabetes a Česká diabetologická společnost ČLS JEP ve svých doporučeních uvádějí, že metformin je možné podat pacientům s prediabetem, pokud je přítomen alespoň jeden rizikový faktor z následujících:
U všech pacientů s prediabetem do 60 let věku a s obezitou je podání metforminu silně doporučeno. U pacientů s prediabetem nad 70 let postupujeme individuálně. Starší pacienti z léčby prediabetu zpravidla pomocí metforminu profitují méně a existuje u nich zvýšené riziko komplikací léčby.
Původně byl metformin užíván k léčbě diabetu mellitu 2. typu. Nyní se prokázalo, že může zabránit rozvoji diabetu nebo oddálit jeho nástup, a mohl by tedy sloužit jako důležitý nástroj v boji s rostoucí epidemií diabetu. Přínos podávání metforminu v prevenci či oddálení diabetu zůstává zachován nejméně po dobu 15 let.
(blu)
Zdroje:
1. Aroda V. R., Knowler W. C., Crandall J. P. et al. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program / Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetologia 2017; 60 (9): 1601–1611, doi: 10.1007/s00125-017-4361-9.
2. Karen I., Svačina Š. Prediabetes. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Novelizace 2016. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, 2016. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy-od-2013/Prediabetes-2016.pdf.
