S prof. Pavlem Klenerem jr. o nových strategiích a pokrocích v léčbě MCL

Pro úspěšnou léčbu je zásadní přesná diagnostika. Jaké jsou hlavní diagnostické znaky lymfomu z plášťových buněk a jak se v tomto směru odlišuje od jiných hematologických onemocnění, především chronické lymfocytární leukémie (CLL)?

Zejména nenodální formy MCL mohou opravdu imponovat jako CLL. Typicky se totiž jedná o chorobu s infiltrací kostní dřeně, leukemizací a zvětšenou slezinou. Mezi hlavní diagnostické znaky u MCL oproti CLL patří průkaz exprese cyklinu D1 a/nebo translokace t(11;14). Buňky MCL dále vykazují vysokou expresi znaku CD20 (CLL spíše nízkou) a jsou CD5-pozitivní, naopak chybí exprese CD23 a CD200. Oproti leukemizované formě folikulárního lymfomu pak u MCL chybí exprese znaku CD10. Klinicky je pro lymfom z plášťových buněk charakteristická leukemizace (která nemusí být významná), infiltrace kostní dřeně a časté nodální a extranodální postižení, typicky gastrointestinálního traktu.

V terapii se dlouho rozlišoval přístup k mladým (fit) pacientům a starším (unfit) nemocným. Platí stále odlišná strategie léčby pro tyto dvě skupiny? A jak dnes optimalizovat terapii MCL tak, aby bylo dosaženo co nejdelšího přežití, minimální toxicity a dobré kvality života?

Toto rozdělení stále platí. Intenzifikovaná léčba založená na alternaci antracyklinových režimů (R-CHOP-like) a vysokodávkovaném cytarabinu + cisplatině (DHAP, DHAOx), vždy v kombinaci s anti-CD20 protilátkou a vždy s následnou udržovací léčbou (rituximab à 3 měsíce po dobu 3 let), vede k výrazně delšímu přežití bez progrese (PFS kolem 10 let) oproti středně dávkované imunochemoterapii (R-CHOP, R-bendamustin) + rituximab (PFS < 5 let).

V posledních letech však jednoznačně nastal ústup od konsolidace léčebné odpovědi u mladších pacientů pomocí vysokodávkované chemoterapie a autologní transplantace kostní dřeně (HDT-ASCT). Léčba by měla být stratifikována podle biologického rizika. Pacienti s aberací genu TP53 totiž neprofitují z chemoterapie a optimální léčbu pro tuto skupinu představuje kombinace inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) a venetoklaxu, ideálně v kombinaci s anti-CD20 protilátkou (studie BOVEN a SYMPATICO). Nicméně i kombinace imunochemoterapie a BTKi vykazuje u těchto pacientů signifikantně lepší výsledky ve srovnání se samotnou imunochemoterapií (studie TRIANGLE).

Léčbu MCL zásadně změnily právě BTKi. Jaké postavení zaujímají dnes?

BTKi znamenaly významné zlepšení parametrů přežití pro pacienty s relabovaným či refrakterním (R/R) MCL (studie RAY, studie ACE-LY-004). Přelomové klinické studie (TRIANGLE, SHINE či ECHO) dále jednoznačně prokázaly významný benefit přidání BTKi k imunochemoterapii oproti samotné imunochemoterapii již v rámci 1. linie léčby.

Kde se nejvíce osvědčil akalabrutinib a jak se liší od ostatních BTKi?

Akalabrutinib je BTKi 2. generace s lepšími farmakokinetickými vlastnostmi oproti ibrutinibu. Z důvodu vyšší selektivity vůči BTK vykazuje významně nižší off-target účinky, což se projevuje zejména nižší kardiotoxicitou. Akalabrutinib se podává 2× denně a bylo prokázáno, že vede k účinnější setrvalé inhibici BTK ve srovnání s ibrutinibem.

Jak řešit selhání odpovědi na BTKi? Jaké další možnosti přicházejí v úvahu a kdy kterou léčbu volit?

Pacienty s relapsem MCL po léčbě BTKi lze rozdělit do dvou skupin. Do první patří ti, kteří byli předléčení BTKi, například ibrutinibem v rámci studie TRIANGLE, nebo museli BTKi (nejčastěji ibrutinib) vysadit z důvodu intolerance. Tito nemocní nejsou v době relapsu na aktivní léčbě BTKi, a můžeme u nich tudíž zkusit retreatment. U pacientů, kteří netolerovali předchozí BTKi, lze zkusit jiný BTKi (například akalabrutinib u jedinců intolerantních vůči ibrutinibu) nebo nekovalentní BTKi pirtobrutinib, ideálně v kombinaci s inhibitorem Bcl-2 venetoklaxem a anti-CD20 protilátkou (rituximab či obinutuzumab). Další možností pro tyto pacienty je imunomodulační látka lenalidomid v kombinaci s anti-CD20.

Do druhé skupiny spadají nemocní, kteří jsou refrakterní vůči BTKi nebo prodělají relaps na terapii BTKi. Ti mají obecně bohužel horší prognózu. Léčbou volby jsou u nich CAR19-T preparáty jako brexu-cel či liso-cel. Pokud pacienti terapii pomocí CAR19-T lymfocytů nejsou schopni podstoupit, připadá v úvahu léčba nekovalentním BTKi pirtobrutinibem nebo jinými modalitami, pro něž existují data z pilotních klinických studií. Pro pacienty refrakterní vůči kovalentním BTKi přichází do úvahy kromě pirtobrutinibu bispecifická protilátka glofitamab, konjugát protilátky a léčiva (ADC) zilovertamab vedotin nebo kombinace bispecifické protilátky mosunetuzumabu a ADC polatuzumab vedotinu. Optimální je zařazovat takové pacienty do klinických studií.

U mladších pacientů se tradičně využívala autologní transplantace kmenových buněk. Mohou moderní cílené terapie tuto modalitu výrazně oddálit nebo zcela nahradit?

Ve studii TRIANGLE přidání ibrutinibu ke standardní léčbě v rámci indukční části a v rámci udržovací fáze (ať už v rameni s HDT-ASCT nebo bez HDT-ASCT) vykázalo signifikantně delší PFS oproti do té doby standardní terapii (tedy indukce + HDT-ASCT + rituximab). Byť byl benefit pozorován ve všech podskupinách, zdaleka největší prospěch z přidání ibrutinibu měli pacienti s aberací genu TP53 a s vysokou proliferační aktivitou dle Ki-67. Na základě výsledků studie TRIANGLE by měla být HDT-ASCT zvažována vysoce individuálně a selektivně, například u pacientů s blastoidní formou MCL.

Jak významná je negativita měřitelné zbytkové choroby (MRD) při rozhodování o sekvenční léčbě MCL? Může být prediktorem pro vynechání transplantace nebo pro chemo-free režimy?

Perzistující choroba po indukci (tedy MRD pozitivita) je signifikantním prognostickým znakem kratšího PFS. MRD však v současnosti nelze využít pro predikci nebo pro změnu terapie v rámci běžné klinické praxe. Podle recentně publikované studie vykazovali největší profit z udržovacího rituximabu pacienti, kteří po indukci dosáhli molekulární remise (tedy MRD-negativní).

Jak vidíte budoucnost terapeutických režimů u MCL? A které nové léčebné přístupy by mohly v příštích letech zásadně změnit standard péče?

Implementace BTKi do léčby 1. linie je v podstatě již dnes novým standardem léčby. Podobně jako u CLL očekáváme i u MCL posun k chemo-free režimům, minimálně u pacientů s nízkým rizikem. Studie ENRICH a ALTAMIRA prokázaly, že kombinace BTKi a anti-CD20 protilátky je účinnější než imunochemoterapie (R-CHOP nebo R-bendamustin). Nicméně pro nemocné s vysokým rizikem je tento chemo-free dublet stále málo. U pacientů se středním a vysokými rizikem je tudíž stále ještě nejúčinnější kombinace BTKi + imunochemoterapie. Alternativou by mohla být trojkombinace BTKi, venetoklaxu a anti-CD20 protilátky obinutuzumabu – jak prokázala studie BOVEN, v níž byly potvrzeny velice nadějné výsledky u pacientů s mutací TP53, tedy s nejhorší prognózou.

Velice zjednodušeně lze říct, že léčba 1. linie bude postavená na BTKi (+ imunochemoterapii nebo + venetoklaxu a anti-CD20 protilátce), po jejichž selhání budou pacienti indikovaní k CAR19-T terapii. Po selhání CAR-T lymfocytů je prognóza extrémně špatná a bude vyžadovat nová léčiva či nové terapeutické přístupy.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz