U pacientů s kolorektálním karcinomem s mutovaným genem KRAS se oproti pacientům s nemutovaným genem signifikantně častěji vyskytují metastázy v plicích, kostech a CNS. Přítomnost mutace v genu KRAS navíc vede k rezistenci na cílenou léčbu proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), nebrání ale přínosu léčby oxaliplatinou či irinotekanem.
Nejčastěji jsou přítomné mutace v kodonech 12 a 13 exonu 2, a to přibližně u 40 % pacientů. Zatímco pacienti s mutací v kodonu 12 dosahují nízkého celkového přežití (OS), prognostický význam mutace v kodonu 13 zatím není zcela objasněn. Terapeutické možnosti u nemocných s těmito mutacemi jsou omezené.
Trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) je indikovaný u pacientů s mCRC, kteří v minulosti dostávali chemoterapií založenou na cytostatiku ze skupiny fluoropyrimidinů, oxaliplatině a irinotekanu nebo léčbu cílenou na vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) či EGFR, případně u nichž je tato léčba kontraindikovaná. Autoři prezentované studie provedli metaanalýzu 3 randomizovaných placebem kontrolovaných studií FTD/TPI a zhodnotili vliv mutací v kodonech 12 či 13 na OS i přežití bez progrese onemocnění (PFS) pacientů s refrakterním mCRC.
Do metaanalýzy byla zahrnuta data z registrační studie fáze III RECOURSE a dále ze studií TERRA (fáze III) a J003 (fáze II). Celkem se jednalo o 1375 pacientů, z nichž 478 mělo mutaci v kodonu 12 a 130 v kodonu 13.
Podle univariační analýzy byla absence mutace v kodonu 12 spojená se signifikantním zvýšením přínosu léčby FTD/TPI vzhledem k OS oproti placebu (poměr rizik [HR] 0,62; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,53–0,72 u nemutovaného KRAS vs. HR 0,86; 95% CI 0,70–1,05 v případě přítomnosti mutace, pinterakce = 0,0206).
Multivariační analýza se zohledněním zavádějících proměnných pak potvrdila, že přínos léčby se udržel u pacientů s mutací v kodonu 12 genu KRAS (HR 0,73; 95% CI 0,59–0,89) i u nemocných bez mutace (HR 0,63; 95% CI 0,54–0,74; pinterakce = 0,2939).
Mutace v kodonu 13 nesnížila přínos léčby FTD/TPI vzhledem k OS oproti placebu. Ani jedna ze zkoumaných mutací neměla vliv na přínos léčby vzhledem k PFS.
Léčba FTD/TPI tedy měla oproti placebu u pacientů s předléčeným mCRC příznivý účinek na celkové přežití, a to bez ohledu na přítomnost mutací v kodonu 12 či 13 exonu 2 genu KRAS.
(este)
Zdroj: Yoshino T., Van Cutsem E., Li J. et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. ESMO Open 2022 Jun; 7 (3): 100511, doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100511.
Metaanalýza studií hodnotících účinnost FTD/TPI v závislosti na mutačním statusu ukázala efektivitu v obou subpopulacích pacientů nezávisle na mutačním stavu1, což je vzhledem k mechanismu účinku, který dle aktuálních znalostí neinteraguje se signální dráhou EGFR, nepřekvapující.
V klinické praxi vycházejí léčebná doporučení pro 3. linii léčby z výsledků registračních studii RECOURSE2 a CORRECT3, volit lze tedy mezi chemoterapií a tyrosinkinázovým inhibitorem. Prediktivní význam přítomnosti mutace KRAS pro účinnost anti-EGFR léčby je znám již dlouho.4 Jak ale prokázala nedávno publikovaná metaanalýza 275 studií, u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) je současně i prognostickým faktorem ukazujícím na horší výsledky v parametrech přežití bez progrese (PFS: riziko progrese onemocnění je vyšší o 62 %) i celkového přežití (OS: o 49 % vyšší riziko).5
Výše prezentovaná metaanalýza 3 studii s FTD/TPI tak potvrzuje nezávislost efektu na mutačním statusu KRAS a zároveň horší prognózu pacientů s mutovaným onkogenem KRAS.1 Pro srovnání je k dispozici také analýza účinnosti regorafenibu v rámci studie CORRECT, jež dochází k obdobným závěrům ohledně celkového přežití, avšak bez statistické signifikance (HR 0,67; 95% CI 0,41–1,08 pro nemutovaný KRAS oproti HR 0,81; 95% CI 0,61–1,09 u mutovaného KRAS; pinterakce = 0,561).6
Rozdíl mezi podskupinami s nemutovaným vs. mutovaným KRAS by mohl být ještě větší, pokud by nebyla použita vstupní demografická data, ale došlo by k testování pacientů při vstupu do studie. Mechanismy rezistence na anti-EGFR léčbu zahrnují mimo jiné vznik de novo mutací genů KRAS a NRAS u 30−45 % nemocných7, 8, a tudíž lze předpokládat, že část pacientů v podskupině s wild-type KRAS byla ve skutečnosti nositeli mutace KRAS.
Z praktického pohledu lze využít výsledky metaanalýzy při rozhodování mezi standardní léčbou 3. linie a zvažování rechallenge anti-EGFR protilátkami – pacienti s wild-type onemocněním mají větší potenciál profitovat z léčby FTD/TPI a rechallenge je možné ponechat do další linie terapie.
MUDr. Stanislav Batko
Onkologické kliniky 2. LF a FN Motol
Zdroje:
1. Yoshino T., Van Cutsem E., Li J. et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. ESMO Open 2022 Jun; 7 (3): 100511, doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100511.
2. Mayer R. J., Van Cutsem E., Falcone A. et al.; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372 (20): 1909–1919, doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
3. Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A. et al.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381 (9863): 303–312, doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.
4. Amado R. G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626–1634, doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116.
5. Levin-Sparenberg E., Bylsma L. C., Lowe K. et al. A systematic literature review and meta-analysis describing the prevalence of KRAS, NRAS, and BRAF gene mutations in metastatic colorectal cancer. Gastroenterology Res 2020; 13 (5): 184–198, doi: 10.14740/gr1167.
6. Jeffers M., Van Cutsem E., Sobrero A. F. et al. Mutational analysis of biomarker samples from the CORRECT study: correlating mutation status with clinical response to regorafenib. J Clin Oncol 2013; 31 (4_suppl.): 381, doi: 10.1200/jco.2013.31.4_suppl.381.
7. Misale S., Yaeger R., Hobor S. et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature 2012; 486 (7404): 532–536, doi: 10.1038/nature11156.
8. Diaz L. A. Jr, Williams R. T., Wu J. et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature 2012; 486 (7404): 537–540, doi: 10.1038/nature11219.
9. SPC Lonsurf. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonsurf-epar-product-information_cs.pdf
Zkrácená informace o přípravku Lonsurf k nahládnutí ZDE.
Periferní neuropatie (PN) postihuje velkou část populace, přesto zůstává poddiagnostikovaná. Květen coby měsíc povědomí o PN je příležitostí připomenout význam aktivního dotazování na příznaky, jednoduchého screeningu a hledání ovlivnitelných příčin včetně deficitu vitaminů skupiny B.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
