Vliv mutací v genu KRAS na přežití pacientů s mCRC léčených trifluridin/tipiracilem – metaanalýza 3 klinických studií a komentář z praxe

Komplikace léčby CRC na základě mutací v genu KRAS 

U pacientů s kolorektálním karcinomem s mutovaným genem KRAS se oproti pacientům s nemutovaným genem signifikantně častěji vyskytují metastázy v plicích, kostech a CNS. Přítomnost mutace v genu KRAS navíc vede k rezistenci na cílenou léčbu proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), nebrání ale přínosu léčby oxaliplatinou či irinotekanem.

Nejčastěji jsou přítomné mutace v kodonech 12 a 13 exonu 2, a to přibližně u 40 % pacientů. Zatímco pacienti s mutací v kodonu 12 dosahují nízkého celkového přežití (OS), prognostický význam mutace v kodonu 13 zatím není zcela objasněn. Terapeutické možnosti u nemocných s těmito mutacemi jsou omezené.

Trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) je indikovaný u pacientů s mCRC, kteří v minulosti dostávali chemoterapií založenou na cytostatiku ze skupiny fluoropyrimidinů, oxaliplatině a irinotekanu nebo léčbu cílenou na vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) či EGFR, případně u nichž je tato léčba kontraindikovaná. Autoři prezentované studie provedli metaanalýzu 3 randomizovaných placebem kontrolovaných studií FTD/TPI a zhodnotili vliv mutací v kodonech 12 či 13 na OS i přežití bez progrese onemocnění (PFS) pacientů s refrakterním mCRC.

Výsledky a závěr metaanalýzy

Do metaanalýzy byla zahrnuta data z registrační studie fáze III RECOURSE a dále ze studií TERRA (fáze III) a J003 (fáze II). Celkem se jednalo o 1375 pacientů, z nichž 478 mělo mutaci v kodonu 12 a 130 v kodonu 13.

Podle univariační analýzy byla absence mutace v kodonu 12 spojená se signifikantním zvýšením přínosu léčby FTD/TPI vzhledem k OS oproti placebu (poměr rizik [HR] 0,62; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,53–0,72 u nemutovaného KRAS vs. HR 0,86; 95% CI 0,70–1,05 v případě přítomnosti mutace, p_interakce = 0,0206).

Multivariační analýza se zohledněním zavádějících proměnných pak potvrdila, že přínos léčby se udržel u pacientů s mutací v kodonu 12 genu KRAS (HR 0,73; 95% CI 0,59–0,89) i u nemocných bez mutace (HR 0,63; 95% CI 0,54–0,74; p_interakce = 0,2939).

Mutace v kodonu 13 nesnížila přínos léčby FTD/TPI vzhledem k OS oproti placebu. Ani jedna ze zkoumaných mutací neměla vliv na přínos léčby vzhledem k PFS.

Léčba FTD/TPI tedy měla oproti placebu u pacientů s předléčeným mCRC příznivý účinek na celkové přežití, a to bez ohledu na přítomnost mutací v kodonu 12 či 13 exonu 2 genu KRAS.

(este)

Zdroj: Yoshino T., Van Cutsem E., Li J. et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. ESMO Open 2022 Jun; 7 (3): 100511, doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100511.

Komentář z praxe a diskuse k výsledkům metaanalýzy

Metaanalýza studií hodnotících účinnost FTD/TPI v závislosti na mutačním statusu ukázala efektivitu v obou subpopulacích pacientů nezávisle na mutačním stavu¹, což je vzhledem k mechanismu účinku, který dle aktuálních znalostí neinteraguje se signální dráhou EGFR, nepřekvapující.

V klinické praxi vycházejí léčebná doporučení pro 3. linii léčby z výsledků registračních studii RECOURSE² a CORRECT³, volit lze tedy mezi chemoterapií a tyrosinkinázovým inhibitorem. Prediktivní význam přítomnosti mutace KRAS pro účinnost anti-EGFR léčby je znám již dlouho.⁴ Jak ale prokázala nedávno publikovaná metaanalýza 275 studií, u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) je současně i prognostickým faktorem ukazujícím na horší výsledky v parametrech přežití bez progrese (PFS: riziko progrese onemocnění je vyšší o 62 %) i celkového přežití (OS: o 49 % vyšší riziko).⁵

Výše prezentovaná metaanalýza 3 studii s FTD/TPI tak potvrzuje nezávislost efektu na mutačním statusu KRAS a zároveň horší prognózu pacientů s mutovaným onkogenem KRAS.¹ Pro srovnání je k dispozici také analýza účinnosti regorafenibu v rámci studie CORRECT, jež dochází k obdobným závěrům ohledně celkového přežití, avšak bez statistické signifikance (HR 0,67; 95% CI 0,41–1,08 pro nemutovaný KRAS oproti HR 0,81; 95% CI 0,61–1,09 u mutovaného KRAS; p_interakce = 0,561).⁶

Rozdíl mezi podskupinami s nemutovaným vs. mutovaným KRAS by mohl být ještě větší, pokud by nebyla použita vstupní demografická data, ale došlo by k testování pacientů při vstupu do studie. Mechanismy rezistence na anti-EGFR léčbu zahrnují mimo jiné vznik de novo mutací genů KRAS a NRAS u 30−45 % nemocných^{7, 8}, a tudíž lze předpokládat, že část pacientů v podskupině s wild-type KRAS byla ve skutečnosti nositeli mutace KRAS.

Z praktického pohledu lze využít výsledky metaanalýzy při rozhodování mezi standardní léčbou 3. linie a zvažování rechallenge anti-EGFR protilátkami – pacienti s wild-type onemocněním mají větší potenciál profitovat z léčby FTD/TPI a rechallenge je možné ponechat do další linie terapie.

MUDr. Stanislav Batko
Onkologické kliniky 2. LF a FN Motol

Zdroje:
1. Yoshino T., Van Cutsem E., Li J. et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. ESMO Open 2022 Jun; 7 (3): 100511, doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100511.
2. Mayer R. J., Van Cutsem E., Falcone A. et al.; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372 (20): 1909–1919, doi: 10.1056/NEJMoa1414325.
3. Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A. et al.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381 (9863): 303–312, doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X.
4. Amado R. G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626–1634, doi: 10.1200/JCO.2007.14.7116.
5. Levin-Sparenberg E., Bylsma L. C., Lowe K. et al. A systematic literature review and meta-analysis describing the prevalence of KRAS, NRAS, and BRAF gene mutations in metastatic colorectal cancer. Gastroenterology Res 2020; 13 (5): 184–198, doi: 10.14740/gr1167.
6. Jeffers M., Van Cutsem E., Sobrero A. F. et al. Mutational analysis of biomarker samples from the CORRECT study: correlating mutation status with clinical response to regorafenib. J Clin Oncol 2013; 31 (4_suppl.): 381, doi: 10.1200/jco.2013.31.4_suppl.381.
7. Misale S., Yaeger R., Hobor S. et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature 2012; 486 (7404): 532–536, doi: 10.1038/nature11156.
8. Diaz L. A. Jr, Williams R. T., Wu J. et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature 2012; 486 (7404): 537–540, doi: 10.1038/nature11219.
9. SPC Lonsurf. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonsurf-epar-product-information_cs.pdf

Zkrácená informace o přípravku Lonsurf k nahládnutí ZDE.