Aktivační mutace v genech z rodiny RAS (rat sarcoma virus), přítomné u řady lidských nádorových onemocnění, obvykle vedou ke konstitutivní aktivaci signálních drah regulujících buněčné přežití a proliferaci. Mutace v genu KRAS má přibližně 40 % pacientů s CRC. Nejčastěji jde o bodovou mutaci glycinového zbytku 12 (KRASG12; 80 % případů) nebo 13 (KRASG13; 20 % případů) v exonu 2. Popsáno bylo 15 různých mutací KRASG12, u CRC je nejčastější záměna glycinu za aspartát (G12D), následovaná záměnou za valin (G12V).
Nemocní s mCRC a mutacemi KRAS dosahují kratšího přežití než pacienti s nemutovanými geny RAS a BRAF. Ačkoli výsledky in vitro experimentů ukazují různou onkogenní aktivitu jednotlivých mutací KRAS, klinická data o jejich prognostickém významu jsou nedostatečná a často kontroverzní. Cílem post hoc analýzy recentně publikované v časopisu ESMO Open proto bylo posoudit vliv mutací KRASG12 na přežití pacientů v klinickém hodnocení SUNLIGHT.
SUNLIGHT je mezinárodní randomizovaná nezaslepená klinická studie fáze III, v níž byli dospělí pacienti s mCRC, kteří nebyli léčeni > 2 předchozími chemoterapeutickými režimy, randomizováni v poměru 1 : 1 k monoterapii FTD/TPI nebo léčbě kombinací FTD/TPI s bevacizumabem. V tomto hodnocení byl prokázán klinický přínos kombinované léčby (medián celkového přežití [OS] 10,8 vs. 7,5 měsíce oproti monoterapii; poměr rizik [HR] 0,61; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,49–0,77; p < 0,001). Benefit byl konzistentní ve všech předem definovaných podskupinách včetně pacientů s mutacemi genu KRAS.1
Do post hoc analýzy byla zahrnuta data 450 pacientů, z nichž 302 mělo mutaci v genech rodiny RAS (mutace KRASG12 u 214 nemocných, jiná mutace RAS u 88). V celkové populaci bylo pozorováno podobné celkové přežití bez ohledu na status KRASG12 (medián OS 8,3 měsíce u pacientů s touto mutací vs. 9,2 měsíce u nemocných bez mutace; HR 1,09; 95% CI 0,87–1,40). Podobný trend byl pozorován i při srovnání v rámci pacientů s mutovaným RAS (medián OS u nemocných s ostatními mutacemi RAS činil 9,0 měsíců).
Přídavek bevacizumabu k terapii FTD/TPI zlepšoval OS bez ohledu na mutační status. U pacientů s mutací KRASG12 bylo OS na kombinované léčbě 9,4 měsíce vs. 7,2 měsíce při monoterapii (HR 0,67; 95% CI 0,48–0,93). OS u nemocných bez mutace pak činilo 11,3 vs. 7,1 měsíce (HR 0,59; 95% CI 0,43–0,81). Ukázalo se tedy, že mutace KRASG12 neměla nežádoucí vliv na výsledky léčby pacientů v klinickém hodnocení SUNLIGHT.2
Na letošním výročním kongresu Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) byly prezentovány předběžné výsledky analýzy, která hodnotila vliv předchozí terapie inhibitory vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) na přežití pacientů ve studii SUNLIGHT. Analyzovány byly podskupiny pacientů vstupně nepředléčených bevacizumabem či inhibitory VEGF (medián OS na kombinované léčbě 16,4 měsíce vs. 7,4 měsíce na monoterapii), nemocných s anti-VEGF léčbou v 1. linii (10,4 vs. 7,2 měsíce), ve 2. linii (9,0 vs. 8,2 měsíce) a v 1. i 2. linii předchozí léčby (9,4 vs. 6,9 měsíce). U všech podskupin byl pozorován srovnatelný přínos bevacizumabu k celkovému přežití pacientů léčených FTD/TPI.3
Přidání bevacizumabu k chemoterapii trifluridin/tipiracilem přináší klinický benefit ve 3. linii léčby pacientů s mCRC, a to bez ohledu na mutační status RAS či předchozí léčbu inhibitory VEGF.
(este)
Zdroje:
1. Prager G. W., Taieb J., Fakih M. et al.; SUNLIGHT investigators. Trifluridine-tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2023; 388 (18): 1657–1667, doi: 10.1056/NEJMoa2214963.
2. Tabernero J., Taieb J., Fakih M. et al. Impact of KRASG12 mutations on survival with trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer: post hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. ESMO Open 2024 Mar; 9 (3): 102945, doi: 10.1016/j.esmoop.2024.102945.
3. Prager G. W., Taieb J., Fakih M. et al. 613P Effect of prior use of anti-VEGF agents on overall survival in patients with refractory metastatic colorectal cancer: a post-hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. Ann Oncol 2023; 34 (suppl_2): S410–S457, doi: 10.1016/S0923-7534(23)01935-X.
Randomizovaná klinická studie fáze III SUNLIGHT potvrdila benefit kombinace trifluridin/tipiracilu (FTD/TPI) s bevacizumabem oproti FTD/TPI samotnému u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří byli léčeni alespoň 2 předchozími liniemi léčby. Kombinace s bevacizumabem vedla k signifikantnímu prodloužení mediánu celkového přežití (mOS 10,8 vs. 7,5 měsíce; poměr rizik [HR] 0,61; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,49–0,77; p < 0,001) s akceptovatelným bezpečnostním profilem [1]. Na základě výsledků studie se kombinace FTD/TPI s bevacizumabem stala novým standardem léčby pacientů s mCRC ve 3. a vyšších liniích léčby [2]. Prezentovaná post hoc analýza se zabývala vlivem přítomnosti mutace G12 genu KRAS (KRASG12) na OS pacientů zařazených do studie SUNLIGHT [3].
Geny z rodiny RAS (rat sarcoma virus) kódují malé membránové regulační proteiny s GTP-ázovou aktivitou (G proteiny), jejichž funkcí je přenos signálu z aktivovaných membránových receptorů na intracelulární molekuly. Ve svém aktivovaném stavu vážou guanosintrifosfát (GTP) a aktivují další členy signálních kaskád kontrolujících řadu buněčných funkcí včetně proliferace. Vlivem vnitřní GTP-ázové aktivity dochází k hydrolýze GTP na guanosindifosfát (GDP), a tím inaktivaci proteinu Ras. V případě mutace genu RAS však dochází ke ztrátě této GTP-ázové aktivity a jeho konstitutivní aktivaci. Důsledkem je nekontrolovaná proliferace a nádorové bujení [4]. Mutace v genu KRAS se vyskytují přibližně u 40 % pacientů s CRC, přičemž nejčastěji se jedná o bodovou mutaci glycinového zbytku 12 (80 % případů) nebo 13 (20 % případů) [4]. Mutace genu KRAS je spjata s horší prognózou ve srovnání s nemutovanou (wild-type) formou a spolu s mutací genu NRAS je negativním prediktorem odpovědi na léčbu cílenou proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) [5].
Možnosti využití mutačního stavu genu KRAS jako prediktivního faktoru byly hodnoceny také u pacientů podstupujících léčbu FTD/TPI. Metaanalýza, jež zahrnovala 3 randomizované klinické studie hodnotící účinnost FTD/TPI oproti placebu (RECOURSE, TERRA a J003), prokázala benefit monoterapie FTD/TPI ve smyslu prodloužení OS bez ohledu na přítomnost mutace KRASG12 [6]. Naopak studie hodnotící data z reálné klinické praxe a validační kohorty pacientů zařazených do studie RECOURSE prokázala, že pacienti s mutací KRASG12 nemají klinicky relevantní benefit z monoterapie FTD/TPI, přičemž ostatní pacienti (včetně těch s průkazem mutace KRASG13) z léčby profitují významně [7]. Je však nutné dodat, že tato studie byla zatížena řadou limitací, jakými jsou například nevyrovnanost souboru s ohledem na základní charakteristiky pacientů a předchozí léčbu, omezená kvalita dat u souboru z reálné klinické praxe a fakt, že nebyla designovaná pro průkaz OS benefitu u pacientů rozlišených dle přítomnosti kodon-specifických mutací [3].
V kontextu těchto informací přináší nově prezentovaná post hoc analýza studie SUNLIGHT cenné informace týkající se prognostického a prediktivního významu mutace KRASG12 u pacientů léčených kombinací FTD/TPI a bevacizumabu. V celkové populaci nebyl prokázán rozdíl v mOS mezi pacienty s mutací KRASG12 a bez ní (8,3 vs. 9,2 měsíce; HR 1,09; 95% CI 0,87–1,40) [3]. Kombinace FTD/TPI s bevacizumabem prodloužila ve srovnání s monoterapií FTD/TPI přežití pacientů bez ohledu na přítomnost mutace KRASG12. Medián OS byl u pacientů podstupujících kombinovanou léčbu oproti monoterapii FTD/TPI 9,4 vs. 7,2 měsíce (HR 0,67; 95% CI 0,48–0,93) při výskytu mutace KRASG12 a 11,3 vs. 7,1 měsíce (HR 0,59; 95% CI 0,43–0,81) bez této mutace [3].
I tato prezentovaná práce má ovšem své limitace. Předně je nutné si uvědomit, že se jedná o neplánovanou post hoc analýzu a studie SUNLIGHT nebyla designovaná pro hodnocení vlivu kodon-specifických mutací KRAS. Z důvodu menšího množství pacientů nebylo statisticky možné posoudit prognostický vliv jednotlivých mutací kodonu 12 genu KRAS (zejm. KRASG12D a KRASG12C). Je přitom známo, že právě mutace KRASG12C, která se vyskytuje asi u 3 % nemocných, je spojena s významně horší prognózou a rezistencí vůči chemoterapii [8]. Naopak data týkající se mutace G12D, která je na kodonu 12 u CRC vůbec nejčastější (16 % pacientů), nejsou zcela jednoznačná. Zatímco dle některých autorů je i tato varianta spjata s horší prognózou [9], jiní reportovali výrazně lepší prognózu srovnatelnou s pacienty bez mutace genu KRAS [5]. Lze proto předpokládat, že podrobnější analýza jednotlivých mutací provedená na větším souboru by mohla objasnit prognostický význam konkrétních mutací.
Další zmíněná subanalýza hodnotila vliv předchozí léčby cílené na dráhu vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF). Prezentovaná data dokládají účinnost kombinace FTD/TPI s bevacizumabem u pacientů předléčených anti-VEGF terapií bez ohledu na to, ve které linii byla tato léčba použita [10]. Výsledky tak potvrzují známý fakt, že kontinuální blokáda neoangiogeneze má smysl i po progresi onemocnění na předchozí léčbě obsahující kombinaci chemoterapie a cílené antiangiogenní terapie [11]. Je navíc pozoruhodné, že v rámci studie SUNLIGHT bylo přidáním bevacizumabu dosaženo vůbec nejlepšího benefitu ve smyslu prodloužení OS z doposud publikovaných dat (HR pro úmrtí 0,61), a to včetně studií hodnotících 1. linii léčby [12]. Vysvětlením by mohla být skutečnost, že při kombinaci FTD/TPI s bevacizumabem dochází ke zvýšené kumulaci fosforylovaného trifluridinu [13].
Data z recentně publikovaných post hoc analýz studie SUNLIGHT dokládají, že kombinace FTD/TPI s bevacizumabem je účinná u pacientů bez ohledu na přítomnost prognosticky nepříznivé mutace genu KRASG12. Stejně tak je tato léčba účinná u těch, kteří již v minulosti podstupovali cílenou terapii proti VEGF. Bude potřeba provést další podrobnější analýzy zahrnující větší počet pacientů, aby bylo možné objasnit prognostický a prediktivní potenciál konkrétních mutací genu KRAS.
MUDr. Ondřej Kubeček, Ph.D.
Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové
Literatura:
1. Prager GW, Taieb J, Fakih M et al. Trifluridine-tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2023; 388 (18): 1657–1667.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2024. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
3. Tabernero J, Taieb J, Fakih M et al. Impact of KRASG12 mutations on survival with trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer: post hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. ESMO Open 2024; 9 (3): 102945.
4. Huang L, Guo Z, Wang F et al. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther 2021; 6 (1): 386.
5. Koulouridi A, Karagianni M, Messaritakis I et al. Prognostic value of KRAS mutations in colorectal cancer patients. Cancers (Basel) 2022; 14 (14): 3320.
6. Yoshino T, Van Cutsem E, Li J et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. ESMO Open 2022;7 (3): 100511.
7. van de Haar J, Ma X, Ooft SN et al. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer. Nat Med 2023; 29 (3): 605–614.
8. Henry JT, Coker O, Chowdhury S et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of KRASG12C-mutant colorectal cancer. JCO Precis Oncol 2021; 5: PO.20.00256.
9. Li W, Liu Y, Cai S et al. Not all mutations of KRAS predict poor prognosis in patients with colorectal cancer. Int J Clin Exp Pathol 2019; 12 (3): 957–967.
10. Prager G, Taieb J, Fakih M et al. 613P Effect of prior use of anti-VEGF agents on overall survival in patients with refractory metastatic colorectal cancer: a post-hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. Ann Oncol 2023; 34: S439–S440.
11. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 29–37.
12. Botrel TEA, Clark LGO, Paladini L et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy compared to chemotherapy alone in previously untreated advanced or metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2016; 16 (1): 677.
13. Tsukihara H, Nakagawa F, Sakamoto K et al. Efficacy of combination chemotherapy using a novel oral chemotherapeutic agent, TAS-102, together with bevacizumab, cetuximab, or panitumumab on human colorectal cancer xenografts. Oncol Rep 2015; 33 (5): 2135–2142.
ZSPC přípravku Lonsurf ke stažení ZDE.
