Kolorektální karcinom (KRK) je podle dnešních znalostí považován za heterogenní onemocnění. Při volbě léčby metastazujícího KRK se v současnosti zohledňuje například i umístění primárního nádoru (pravá vs. levá strana). Pacientka, jejíž případ prezentujeme, ovšem zahájila léčbu v roce 2014. Nyní podstupuje 3. linii, a díky prohlubujícím se vědomostem o této chorobě zdaleka nemá vyčerpány všechny možnosti.
Karcinom kolorekta představuje ve světovém měřítku jedno z nejvýznamnějších onkologických onemocnění. Po karcinomech plic a prsu je 3. nejčastějším typem nádoru, přičemž je zodpovědný za čtvrtinu všech úmrtí na nádorová onemocnění. Česká republika v incidenci při přepočtu na světový standard zaujímá 23. místo globálně a 15. místo v Evropě.
Zlepšené přežívání pacientů se promítá do prevalence KRK, jež stoupla o 35 %. Podíl pacientů, u nichž byly diagnostikovány synchronní metastázy, poklesl z 25 na 20 %, a naopak přibylo pacientů v 1. stadiu, a to o téměř 14 %.
Odpovědět na otázku, jakou má pacient v současné době šanci na přežití metastatického onemocnění, je poměrně složité. Jednak přibývá poznatků, podle nichž KRK představuje heterogenní onemocnění, které má několik podskupin, jednak se rozšiřují se léčebné možnosti, a navíc optimální výběr léčebného algoritmu zůstává předmětem subjektivního vnímání onkologem.
Změna defekačních algoritmů ve smyslu střídání zácpy a průjmu společně s bolestí v levém mezogastriu dovedla 46letou pacientku k praktickému lékaři. Ten ji vigilně odeslal ke kolonoskopickému vyšetření, které následně prokázalo adenokarcinom sigmatu.
V rodinné anamnéze pacientky se nevyskytovalo nádorové onemocnění. Nemocná neměla žádné komorbidity. Tělesnou výškou 158 cm a hmotností 48 kg evokovala křehkost, což však posléze vyvrátila svou houževnatostí v průběhu léčby.
Stážovací CT bohužel prokázalo vícečetné metastatické postižení pravého i levého jaterního laloku. Molekulární vyšetření ukázalo fenotyp bez mutace RAS (wild type – wt-RAS), mutační status genu BRAF vyšetřen nebyl. Vzhledem k endoskopickému nálezu (tumorózní stenóza průchodná pro endoskop) a absenci známek ileu nebyla provedena paliativní resekce primárního tumoru a pacientka byla indikovaná k zahájení systémové léčby.
Obr. 1 Metastatické postižení jater
Pacientka zahájila 1. linii systémové paliativní léčby, kterou představovala kombinace FOLFOX + bevacizumab, 22. prosince 2014. Léčbu tolerovala dobře. CT z 30. března 2015 ukázalo parciální regresi jaterního postižení, přirozeně tedy vyvstala otázka jeho resekability. Vzhledem k tomu, že některé drobnější léze z CT obrazu vymizely, jsme provedli MRI jater. To však ukázalo drobnoložiskové postižení téměř všech laloků vymykající se možnostem lokálního ošetření. Pacientka tudíž pokračovala v 1. linii léčby.
Po 17. cyklu byla v říjnu 2015 vysazena oxaliplatina, a to nikoliv pro progredující neuropatii, ale pro akutní těžké, klinicky manifestní hypofosfatémie.
Velmi záhy, po 4 měsících, následovala progrese onemocnění. Došlo k progresi jaterních metastáz a nově k metastatickému postižení pravého ovaria (biopticky ověřenému). V průběhu 2 měsíců následoval rozvoj ascitu a levostranného fluidothoraxu, vyžadujícího evakuaci pro klinicky manifestní dušnost. Metastáza v pravém ovariu mezitím monstrózně narostla do rozměrů, kdy byla palpovatelná v celém rozsahu břicha až do epigastria.
Obr. 2 Metastatické postižení břišní dutiny
Obr. 3 Fluidothorax
V dubnu 2016 pacientka zahájila 2. linii systémové léčby, kterou tvořila kombinace FOLFIRI + panitumumab. Došlo k parciální regresi jaterního postižení, úplnému vymizení ascitu i levostranného fluidothoraxu a mírnému zmenšení metastázy v ovariu.
Pacientka pokračovala v této kombinaci další 3 měsíce, přičemž následující přešetření ukázalo stabilizaci onemocnění. Metastáza v pravém ovariu dosahovala velikostně již „jen“ k pupku. V rámci hledání limitů možností léčby jsme v rámci onkoboardu dospěli k rozhodnutí metastázu ovaria resekovat.
Operace proběhla v prosinci 2016 a byl při ní odstraněn i primární tumor střeva.
Pacientka profitovala ze 2. linie léčby ve smyslu přetrvávající stabilizace onemocnění, což vedlo k pokušení ovlivnit i viditelné jaterní postižení, jemuž jsme nakonec podlehli. V říjnu 2018 pacientka podstoupila stereotaktickou radioterapii ložisek v S7, S4b a S6 jater, neboť jsme ji považovali za šetrnou a současně účinnou lokální metodu.
Po ošetření jsme pokračovali v dosavadní léčbě režimem FOLFIRI + panitumumab. V dubnu 2019 se na CT objevilo zvětšení levého ovaria, vaginální endosonografie prokázala maligní etiologii.
V květnu 2019 pacientka podstoupila levostrannou adnexektomii a dále pokračovala v témž léčebném režimu. Definitivní tečku za 2. linii léčby po celkových 63 cyklech FOLFIRI s panitumumabem učinilo až PET/CT v září 2019, tedy po téměř 3,5 roce. Zobrazovací metoda ukázala 5 ložisek v játrech a akumulaci bez anatomického korelátu v oblasti levého mezogastria.
Lokální ošetření progredujícího metastazujícího kolorektálního karcinomu zahrnuje více možností: chirurgickou resekci, stereotaktické ozáření, radiofrekvenční ablaci nebo chemo(radio)embolizaci. Obecně má smysl lokální terapii zvažovat při oligoprogresi, tzn. limitovaném počtu progredujících ložisek.
Trifluridin/tipiracil byl zvolen vzhledem na základě příznivého profilu nežádoucích účinků, z větší části sestávajících z klinicky němých laboratorních abnormalit a dobře zvladatelné gastrointestinální toxicity (v praxi se vyskytující spíše vzácněji).
Vysoký počet cyklů předcházejících volbě 3. linie léčby lze vnímat jako sklenici částečně naplněnou vodou. Jeden z úhlů pohledu může akcentovat vyšší kumulativní zátěž kostní dřeně chemoterapií, alternativně však lze tutéž skutečnost interpretovat jako potvrzení schopnosti pacientky dlouhodobě dobře tolerovat cytostatickou léčbu.
Obr. 4 PET/CT před zahájením léčby trifluridin/tipiracilem
V září 2019 pacientka zahájila 3. linii léčby, zvolena byla fixní kombinace trifluridin/tipiracil. Nemocná velmi pozitivně hodnotila rozdíl ve snášenlivosti a celkovém dopadu terapie na kvalitu jejího života. Objektivně se po 1. cyklu objevila granulocytopenie G3, která vedla k týdennímu odkladu léčby.
Jako nejjednodušší způsob se jevila redukce dávky trifluridin/tipiracilu, jako alternativa oddálení dalšího cyklu do restituce. Nejjednodušší řešení pro lékaře však obvykle není tím nejlepším pro nemocného. Oddalování cyklů do restituce představuje zátěž jak pro pacienta, tak pro zdravotníky. K dispozici jsou data ze studií, která prokazují souvislost mezi udržením dávkové denzity a lepšími léčebnými výsledky, a dávkovací režim trifluridin/tipiracilu zahrnující 2týdenní pauzu před podáním dalšího cyklu poskytuje dostatečné časové okno pro podání G-CSF.
U pacientky jsme tedy přistoupili k podání 5 injekcí G-CSF ve 3. týdnu léčby, což se ukázalo jako dobrá volba. Další cykly již nebylo nutné odkládat ani redukovat, pacientka navíc byla zvyklá na aplikaci G-CSF z předchozích linií, a tudíž to pro ni nepředstavovalo komplikaci.
V lednu 2020 PET/CT prokázala stabilizaci 5 jaterních ložisek, oproti předchozímu vyšetření nebylo viditelné ložisko v levém mezogastriu. Naše úvahy o limitech léčebných možnosti nás nakonec dohnaly k provedení MRI jater, která ukázala rovněž 5 ložisek v játrech, podle chirurgů potenciálně resekovatelných.
Povzbuzeni entuziasmem pacientky jsme nakonec v březnu 2020 provedli operaci, která však odhalila větší počet drobných ložisek na povrchu jater, jež nebyla vidět při použití zobrazovacích metod, a postižení uzlin z lig. gastroduodenale, operace byla tudíž ukončena jako explorativní.
Pacientka se rychle zotavila a pokračuje ve 3. linii léčby fixní kombinací trifluridin/tipiracil, kterou má nasazenu 8. měsíc.
Optimální volba léčebné strategie metastazujícího kolorektálního karcinomu doposud zůstává neznámou, umožňující dlouhé, v přátelském duchu se nesoucí diskuse v přednáškových sálech i kuloárech. Pravděpodobně neexistuje jediné správné řešení. Některé volby mohou přinést nečekaný úspěch, jiné překvapivě zklamat.
Pokud by pacientka zahajovala léčbu dnes, podle soudobých znalostí by zřejmě začínala v 1. linii kombinací s anti-EGFR protilátkou. Ve 2. linii mají podle dostupných dat oba přípravky slabou účinnost (studie EPIC a PICCOLO), vyjma studie 181, jejímž primárním cílem bylo PFS a v tomto parametru svůj cíl splnila. Subanalýzy studie PRIME ukazují významně horší přežití ve skupině pacientů, u nichž nebyla provedena resekce jaterního postižení. Vysvětlení částečně spočívá v přirozeně rozsáhlejším metastatickém postižení.
Důležitost lokální léčby pro prognózu pacientů potvrdila subanalýza studie FIRE-3, kde nezávislá hodnotící komise identifikovala pacienty s potenciálně resekabilním nálezem vstupně nebo po zahájení léčby cetuximabem a prokázala velmi signifikantní rozdíl v přežití mezi těmi, jejichž léčebný algoritmus zahrnoval resekci jater, a těmi, kdo byli léčeni pouze systémově.
Chirurgická léčba metastazujícího onemocnění, má-li být jejím cílem prodloužit přežití pacientů, je obvykle indikovaná pouze tam, kde je možné metastatická ložiska kompletně resekovat. Tato kazuistika však naznačuje silnější pozici lokální léčby, pomáhající udržet dlouhodobou kontrolu nad onemocněním. Předléčenost pacientky (80 cyklů chemoterapie) mohla při výběru léčby 3. linie svádět k preferenci přípravku s mírnější hematotoxicitou, praxe však ukazuje, že máme k dispozici účinné mechanismy ke zvládnutí hematotoxicity, umožňující podávat terapii v plné dávkové denzitě.
A nakonec je vhodné připomenout, že ani v současné chvíli nejsou léčebné možnosti u naší nemocné vyčerpány. Do budoucna se nabízí žádat o schválení léčby regorafenibem a provést testování na detekci aktuálního statusu RAS, neboť při absenci mutace může pacientka profitovat z rechallenge anti-EGFR terapií, eventuálně i další možnosti.
MUDr. Stanislav Batko
Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol v Praze
