Poslední dvě desetiletí přinesla podstatné zlepšení výsledků léčby mCRC. Díky významnému posunu v managementu terapie těchto pacientů lze dosáhnout mediánu celkového přežití zhruba 30 měsíců. První a druhou linii léčby tvoří chemoterapie a cílená léčba monoklonálními protilátkami. Třetí linie léčby je vhodná u pacientů, u nichž zůstává i po druhé linii zachován dobrý výkonnostní stav (PS). V takových případech doporučuje Evropská společnost pro klinickou onkologii (ESMO) mj. kombinaci trifluridin/tipiracil.
Toto léčivo je perorálně podávaným cytostatikem založeným na kombinaci thymidinového analoga trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy tipiracil-hydrochloridu. V předchozí studii RECOURSE zahrnující 800 pacientů s mCRC vedla kombinace trifluridin/tipiracil ve srovnání s placebem ke zvýšení mediánu celkového přežití (OS: 7,2 vs. 5,2 měsíce; poměr rizik [HR] 0,69; p < 0,0001) i prodloužení doby bez progrese nemoci (PFS: 2,0 vs. 1,7 měsíce; HR 0,48; p < 0,001) při přijatelném profilu toxicity.
Mezinárodní studie fáze IIIb PRECONNECT, která umožnila pacientům s mCRC časný přístup k léčbě kombinací trifluridin/tipiracil, než se stala komerčně dostupnou, hodnotila bezpečnost a účinnost této modality a oproti minulé studii dále zahrnula hodnocení kvality života (QoL).
PRECONNECT je nedávno dokončená mezinárodní multicentrická nezaslepená studie fáze IIIb hodnotící kombinaci trufluridin/tipiracil u pacientů s předléčeným adenokarcinomem tlustého střeva nebo rekta s metastázami. Pacienti vstupující do studie museli být předléčeni nejméně 2 režimy standardní terapie, zahrnující fluoropyrimidiny, irinotekan, oxaliplatinu, monoklonální protilátku cílenou na vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a nejméně 1 monoklonální protilátku cílenou na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) u nemocných s nemutovanou formou onkogenu RAS. Dále museli v období screeningu splňovat kritéria výkonnostního stavu (PS) 0−1 dle ECOG a mít adekvátní funkci ledvin, jater, srdce a kostní dřeně.
Pacientům byla 2× denně podávána kombinace trifluridin/tipiracil v dávce 35 mg/m2, a to 1.−5. a 8.−12. den každého 28denního cyklu. Toto dávkování bylo dodržováno celé léčebné období, pouze při nežádoucích příhodách se u konkrétních pacientů dávka individuálně snížila. Kritéria ukončení léčby zahrnovala tyto události: progrese onemocnění, nepřijatelná toxicita, odvolání souhlasu pacientem, rozhodnutí lékaře, těhotenství, významná odchylka od protokolu nebo komerční dostupnost kombinace trifluridin/tipiracil.
Studie měla dva cíle hodnocení: primárně se jednalo o hodnocení bezpečnosti, a to od vstupu do studie po 28. den od posledního podání léčiva, a sekundárně o hodnocení PFS a QoL. Ukazatel QoL byl hodnocen při vstupu do studie, před každým cyklem a při ukončení účasti podle dotazníku EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer − Quality of Life). Parametry bezpečnosti a účinnosti byly hodnoceny u pacientů, kteří dostali alespoň 1 dávku kombinace trifluridin/tipiracil. Následující analýza zpracovává data sesbíraná do září 2018.
Do sledování bylo zahrnuto 793 pacientů, přičemž na začátku studie jich bylo 48,7 % ve výkonnostním stavu 0 a 52,6 % mělo mutaci RAS. 63,4 % pacientů absolvovalo ≥ 3 předchozí linie léčby. Medián trvání léčby dosáhl 2,8 měsíce a medián počtu podaných cyklů činil 3. Mezi důvody pro ukončení studie patřily progrese onemocnění (79,8 %), komerční dostupnost kombinace trifluridin/tipiracil (10,3 %), nežádoucí příhody v souvislosti s léčbou (5,0 %), nemedicínské důvody (2,1 %), rozhodnutí lékaře (1,9 %) a ztráta sledování daného pacienta (0,3 %).
Ve shodě s výsledky randomizovaných klinických studií potvrdila i tato studie účinnost kombinace trifluridin/tipiracil s mediánem PFS 2,8 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 2,7–2,9), přičemž léčba byla dobře tolerována a nebyla nalezena nová bezpečnostní omezení. Bezpečnostní profil léčiva byl přijatelný, byly pozorovány stejné nežádoucí příhody jako v předchozích studiích. Mezi relativně běžné události patřily hematologické (neutropenie a anémie) a gastrointestinální nežádoucí příhody společně se slabostí/únavou.
Tato studie rovněž jako první přímo hodnotila kvalitu života v populaci pacientů s kombinací trifluridin/tipiracil. Tato zjištění potvrzují dříve naznačené výsledky týkající se udržení QoL během léčby, jež byly předtím vyhodnoceny ze zástupných ukazatelů. Medián doby do zhoršení výkonnostního stavu na ≥ 2 činil 8,9 měsíce (vs. 4 měsíce u placeba v předchozí studii). Navíc v době ukončení léčby zůstal zachován PS 0−1 dle ECOG u 79,8 % sledovaných pacientů.
K limitacím studie patří absence srovnávací skupiny a možné nadhodnocení QoL kvůli části nedovyplněných dotazníků EORTC QLQ-C30.
Studie zahrnující 793 pacientů s předléčeným mCRC prokázala shodné výsledky účinnosti a bezpečnosti kombinace trifluridin/tipiracil jako předchozí studie RECOURSE. Kvalita života pacientů byla v průběhu terapie zachována, což je vzhledem k časté toxicitě vyšších linií léčby nádorových onemocnění pozitivní poznatek.
(saz)
Zdroj: Bachet J.-B., Wyrwicz L., Price T. et al. Safety, efficacy and patient-reported outcomes with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: results of the PRECONNECT study. ESMO Open 2020; 5: e000698, doi: 10.1136/esmoopen-2020-000698.
