Význam selektivity inhibitorů Janusových kináz

21. 11. 2019

Cytokiny hrají významnou roli v patogenezi zánětu u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Anticytokinová terapie má příznivý vliv na symptomy a prognózu těchto nemocných. Jedním z cílů anticytokinové terapie v případě RA je rodina Janusových kináz (JAK). Recentně byly pro léčbu pacientů s RA schváleny dva přípravky z řady inhibitorů JAK (JAKi), tofacitinib a baricitinib. Následující článek se zaměřuje na zhodnocení klinického významu selektivity JAKi vůči jednotlivým izoformám JAK.

Inzerce

Inhibitory JAK v léčbě RA

Tofacitinib a baricitinib byly v Evropské unii registrovány v roce 2017. V České republice jsou tyto perorální přípravky schváleny pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní formou RA, kteří neodpovídali na léčbu jedním nebo několika léčivy ze skupiny chorobu modifikujících antirevmatik (DMARDs). Podávají se v kombinaci s methotrexátem (MTX) nebo v monoterapii u nemocných, kteří léčbu MTX netolerují. 

Enzymy JAK se u člověka vyskytují ve 4 izoformách (JAK1−4). Data pacientů s deficitem JAK ukazují, že kompletní blokáda všech izoforem JAK je nežádoucí vzhledem k následnému těžkému imunodeficitu a narušení homeostázy organismu. Cílem JAKi tedy není úplná inhibice signální dráhy JAK, ale reverzibilní snížení aktivity jedné či několika izoforem JAK. Tofacitinib je selektivní pro izoformy JAK1 a JAK3, baricitinib pro izoformy JAK1 a JAK2. 

Selektivita JAKi

Selektivita JAKi pro jednotlivé izoformy JAK je charakterizována poměrem a rozdílem IC50 pro jednotlivé izoformy. IC50 je koncentrace, která vede k inhibici aktivace 50 % konkrétní izoformy JAK. Nízká hodnota IC50 znamená vysokou potenci léčiva. U vysoce potentních JAKi selektivních pro určitou izoformu enzymu však platí, že se zvyšující se dávkou se selektivita snižuje a mohou být ovlivněny i jiné izoformy JAK.

Velmi dobře to ilustruje případ tofacitinibu, který je v nižší dávce (5 mg) skutečně selektivní pro JAK1 a JAK3, ale už při dávce 10 mg se selektivita snižuje a může být ovlivněna i JAK2, což se odráží v hodnotách hemoglobinu, k jehož syntéze je nutná právě funkční signální dráha JAK2. Na druhou stranu klinicky významný pokles hemoglobinu byl v klinických studiích zachycen u < 1 % pacientů. Klinický význam selektivity JAKi pro jednotlivé izoformy JAK tedy závisí na dávce, typu tkáně a penetrace do ní a také na genetickém profilu pacienta. 

Jednotlivé izoformy JAK jako terapeutické cíle

Izoformy JAK jsou zásadní pro transdukci signálu mnohých cytokinů. Všechny doposud schválené JAKi mají signifikantní inhibiční vliv na izoformu JAK1, která má význam v přenosu signálu interleukinu 6 (IL-6) a interferonu gamma (IFN-γ). Některé z nežádoucích účinků inhibice IL-6, např. vzestup hladin jaterních transamináz a lipidů, neutropenie a gastrointestinální perforace, jsou asociovány s podáváním JAKi a jsou v souladu s předpokladem, že inhibice IL-6 je významným mechanismem účinku JAKi. Na rozdíl od inhibitorů IL-6 však při podávání JAKi dochází pouze ke snížení, nikoliv k úplné normalizaci hladin C-reaktivního proteinu (CRP). Inhibice IL-6 je tudíž v případě JAKi nejspíš neúplná. Význam inhibice IFN-γ v léčbě RA zůstává nejasný. Potlačení protivirové aktivity IFN-γ však může být vysvětlením pro reaktivaci viru herpes zoster při podávání inhibitorů JAK1.

Aktuální data potvrzují, že JAK1 je významným terapeutickým cílem u pacientů s RA. Méně zřejmý je terapeutický význam inhibice izoformy JAK2. Ta má význam v transdukci signálu prozánětlivého cytokinu GM-CSF (faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů). Paralelní inhibice JAK1 a JAK2 může přinést výraznější redukci zánětu vzhledem k současnému potlačení aktivity IL-6 a GM-CSF. Nevýhodou inhibice JAK2 jsou potenciální nežádoucí účinky pramenící z potlačení aktivity hematopoetických cytokinů (např. erytropoetinu, IL-3 a IL-5) a hormonů (např. prolaktinu a růstového hormonu). Klinický význam dlouhodobé inhibice JAK2 je nejasný, stejně tak i klinický význam inhibice izoformy JAK3.

Závěr

Selektivita JAKi pro jednotlivé izoformy JAK je relativní a závisí na dávce a typu tkáně. Aktuálně schválené JAKi, ale i další látky z této skupiny, jež jsou nyní ve fázi vývoje a testování, významně inhibují izoformu JAK1, která je efektivním terapeutickým cílem v léčbě RA. Potenciálním nežádoucím účinkem této třídy inhibitorů je reaktivace viru herpes zoster zprostředkovaná inhibicí IFN-γ. Poměr přínosů a rizik inhibice ostatních izoforem JAK je zatím nejasný a bude si vyžadovat provedení dalších studií.

(alz)

Zdroj: Choy E. H. Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford) 2019 Jun 1; 58 (6): 953−962, doi: 10.1093/rheumatology/key339.



Štítky
Dětská revmatologie Revmatologie
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se