Tofacitinib je první látkou z nové skupiny nebiologických chorobu modifikujících léčiv (DMARDs). Používá se pro léčbu středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) v kombinaci s methotrexátem nebo v monoterapii. Bezpečnost a účinnost tofacitinibu v této indikaci byly hodnoceny v 6 klinických studiích fáze III, jejichž stručné shrnutí vám nabízí tento článek.
Tofacitinib je perorální cílený syntetický inhibitor Janusových kináz (JAK), který se váže k receptorům JAK1/JAK3 a inhibuje cytokinovou signalizaci, snižuje aktivaci T lymfocytů a produkci prozánětlivých cytokinů. To vede ke zmírnění synoviálního zánětu a menšímu strukturnímu poškození kloubů u pacientů s RA.
Efektivita tofacitinibu v dávce 5 nebo 10 mg 2× denně pro léčbu RA byla zkoumána v 5 multicentrických mezinárodních randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích a 1 methotrexátem kontrolované studii ze série ORAL (Oral Rheumatoid Arthritis triaLs). Doba sledování činila 6–24 měsíců.
Klinické studie ORAL Solo (n = 611) a ORAL Sync (n = 792) byly provedeny u pacientů s neadekvátní odpovědí na nejméně jedno DMARD, hodnocení ORAL Step (n = 399) se účastnili nemocní s nedostatečnou odpovědí na inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). Pacienti ve studiích ORAL Standard (n = 717) a ORAL Scan (n = 797) užívali methotrexát souběžně se studijní medikací nebo placebem. Studie ORAL Start (n = 952) zahrnovala nemocné s aktivní RA nepředléčené methotrexátem, kteří byli randomizováni k podávání tofacitinibu nebo methotrexátu.
Hlavním měřítkem účinnosti bylo procento pacientů, kteří dosáhli 20%, 50% nebo 70% zlepšení v hodnocení podle American College of Rheumatology (ACR), dále změna ve fyzické funkci hodnocená pomocí dotazníku HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) a procento pacientů, kteří dosáhli skóre aktivity onemocnění (Disease Activity Score) u 28 kloubů stanoveného na základě sedimentace erytrocytů (DAS28-4[ESR]) < 2,6 na škále od 0 do 9,4.
Ve všech studiích dosahovali pacienti léčení tofacitinibem statisticky významných četností odpovědí ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ve 3. a 6. měsíci oproti probandům dostávajícím placebo (nebo oproti methotrexátu ve studii ORAL Start). Účinek terapie měl rychlý nástup (ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step už 2. týden) a míra odpovědi se s trváním léčby dále zvyšovala.
Pacienti užívající tofacitinib vykazovali významně větší zlepšení fyzické funkce hodnocené pomocí dotazníku HAQ-DI oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve 3. měsíci (studie ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a v 6. měsíci (studie ORAL Sync a ORAL Standard).
U pacientů léčených tofacitinibem bylo ve 3. měsíci léčby pozorováno statisticky významné snížení skóre DAS28-4[ESR] oproti výchozí hodnotě. Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise (DAS28-4[ESR] < 2,6), dosahoval ve studiích ORAL Step, ORAL Sync a ORAL Standard 6–11 % (oproti 1–3 % u pacientů na placebu).
Bezpečnost tofacitinibu byla hodnocena ve 2 studiích fáze I, 4 studiích fáze II a 6 studiích fáze III. Pozorovaný bezpečnostní profil byl obdobný napříč studiemi.
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími příhodami byly bolest hlavy, průjem, nauzea, hypertenze, změny v krevním obrazu a laboratorních parametrech a infekční onemocnění. Většina nežádoucích příhod měla mírný nebo středně těžký průběh a obvykle nevyžadovala vysazení medikace.
Nejčastější závažné nežádoucí účinky tvořily závažné infekce (ponejvíce pneumonie, herpes zoster, infekce močových cest, celulitida, gastroenteritida a divertikulitida). Hlášeny byly i případy oportunních infekcí.
Tofacitinib nabízí v léčbě RA nový mechanismus účinku a Evropská liga proti revmatismu (EULAR) doporučuje zvážit jeho nasazení u nemocných, u nichž selhala léčba nejméně jedním biologickým DMARD. Přínosem pro pacienty je rovněž perorální podávání tofacitinibu.
(este)
Zdroje:
1. Lundquist L. M., Cole S. W., Sikes M. L. Efficacy and safety of tofacitinib for treatment of rheumatoid arthritis. World J Orthop 2014; 5 (4): 504–511, doi: 10.5312/wjo.v5.i4.504.
2. SPC Xeljanz. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004214/WC500224911.pdf
