Úvod

Mezi konvenční syntetické chorobu modifikující léky (DMARDs) patří například methotrexát. Ačkoliv se jedná o účinný lék, přibližně u 30 % pacientů dochází k jeho vysazení do 1 roku od zahájení terapie pro nedostatečnou účinnost nebo rozvoj nežádoucích účinků. Pacienti s aktivní revmatoidní artritidou nereagující na konvenční DMARDs jsou indikovaní k terapii biologickými DMARDs. U podstatné části z nich však ani terapie biologickými DMARDs nevede k adekvátní terapeutické odpovědi nebo u nich také dochází k rozvoji nepřijatelných nežádoucích účinků.

Inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou malé molekuly působící na intracelulární úrovni. Do rodiny JAK se řadí receptorové kinázy důležité pro přenos cytokinových a hormonálních signálů, které v patogenezi revmatoidní artritidy zastávají důležitou prozánětlivou funkci. Tofacitinib je inhibitorem JAK1, JAK2 a JAK3, baricitinib je selektivním inhibitorem JAK1 a JAK2, upadacitinib a filgotinib vykazují nejvyšší selektivitu pro JAK1.

Při absenci přímého porovnání relevantních komparátorů je nutné kombinovat evidenci z randomizovaných klinických studií jednotlivých léčiv a odhadnout účinnost jednoho léčiva oproti jinému.  

Cíle analýzy

Záměrem metaanalýzy bylo zhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti jednotlivých inhibitorů JAK u pacientů a aktivní revmatoidní artritidou a nedostatečnou odpovědí na léčbu biologickými DMARDs. Zařazovacím kritériím metaanalýzy vyhověly celkem 4 randomizované klinické studie kontrolované placebem o celkovém počtu 1399 pacientů.

Primárním hodnoceným parametrem účinnosti bylo zhodnocení počtu pacientů, kteří dosáhnou skóre American College of Rheumatology 20 (ACR20), což značí 20% zlepšení na hodnoticí škále. Mezi sekundární parametry účinnosti patřilo dosažení skóre ACR50 a ACR70. Primárním hodnoceným parametrem bezpečnosti byl počet pacientů, kteří v důsledku závažných nežádoucích příhod (SAEs) přerušili terapii, mezi sekundární parametry potom patřil počet pacientů s infekcí herpes zoster.

Výsledná zjištění

U tofacitinibu, baricitinibu, upadacitinibu a filgotinibu bylo v porovnání s placebem dosaženo signifikantní terapeutické odpovědi hodnocené pomocí skóre ACR20. Pravděpodobnost dosažení této odpovědi byla zhodnocena pomocí SUCRA (surface under the cumulative ranking curve  –⁠ plochy pod kumulativní křivkou „umístění“ jednotlivých léčiv, vyjadřující pravděpodobnost, s jakou bude daná léčba nejvýhodnější z hlediska hodnocených parametrů). Nejvyšší pravděpodobnost byla pozorována u upadacitinibu v dávce 15 mg (poměr šancí [OR] 4,63; 95% interval kredibility [CrI] 2,95–7,45), následovaného filgotinibem v dávce 200 mg (OR 4,33; 95% CrI 2,68–7,11), baricitinibem v dávce 4 mg (OR 3,34; 95% CI 2,14–5,25), filgotinibem v dávce 100 mg (OR 3,01; 95% CrI 1,88–4,84) a tofacitinibem v dávce 5 mg (OR 2,62; 95% CrI 1,60–4,34).

Nejvyšší pravděpodobnost dosažení ACR50 hodnocená pomocí SUCRA byla pozorována u baricitinibu v dávce 4 mg (OR 4,65; 95% CrI 2,50–9,05), který byl následován filgotinibem v dávce 200 mg (OR 4,36; 95% CrI 2,53–7,80), tofacitinibem v dávce 5 mg (OR 4,36; 95% CrI 2,31–8,57), upadacitinibem v dávce 15 mg (OR 3,91; 95% CrI 2,25–7,00) a filgotinibem v dávce 100 mg (OR 2,74; 95% CrI 1,56–4,95).

Nejvyšší pravděpodobnost dosažení ACR70 hodnocená pomocí SUCRA byla pozorována u tofacitinibu v dávce 5 mg (OR 10,77; 95% CI 3,46–51,51), který byl následován baricitinibem (OR 5,92; 95% CrI 2,11–21,94), filgotinibem v dávce 200 mg (OR 3,91; 95% CrI 1,91–8,78), filgotinibem v dávce 100 mg (OR 2,37; 95% CrI 1,11–5,38) a upadacitinibem v dávce 15 mg (OR 1,90; 95% CrI 0,88–4,29).

Z hlediska rizika ukončení léčby pro výskyt SAEs byl pozorován nejlepší bezpečnostní profil pro tofacitinib v dávce 5 mg, filgotinib v dávce 200 mg a placebo. Největší podíl SAEs byl pozorován při léčbě upadacitinibem, ačkoli v absolutních číslech se jednalo jen o 8 SAEs ve skupině 164 osob. Rozdíl ve výskytu infekce herpes zoster nebyl napříč jednotlivými skupinami statisticky signifikantní.

Závěr

Z výsledků analýzy vyplývá, že inhibitory JAK tofacitinib, baricitinib, upadacitinib a filgotinib představují efektivní a bezpečnou modalitu terapie u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou nereagujících na biologická chorobu modifikující léčiva. Mezi jednotlivými účinnými látkami ze skupiny JAKi byly pozorovány rozdíly z hlediska klinické účinnosti a bezpečnosti terapie.

(holi)

Zdroj: Lee Y. H., Song G. G. Comparative efficacy and safety of tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, and filgotinib in active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying antirheumatic drugs. Z Rheumatol 2020 May 4, doi: 10.1007/s00393-020-00796-1 [Epub ahead of print].