Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou morbidity a mortality u pacientů s revmatoidní artritidou. Jednou z nadějných možností pro včasné zjišťování kardiovaskulárních rizik se zdá být použití asymetrického dimethylargininu jako biomarkeru.
Navzdory nástupu nových léků zaměřených na kloubní projevy revmatoidní artritidy (RA) je řešení přidružených kardiovaskulárních onemocnění stále nenaplněnou potřebou komplexní léčby RA. Patofyziologie akcelerované aterosklerózy asociované s RA dosud není zcela pochopena a spolehlivé a specifické markery časného kardiovaskulárního onemocnění nejsou k dispozici. Asymetrický dimethylarginin (ADMA) si získává pozornost pro svůj vztah k patogenezi endotelové dysfunkce a jako biomarker subklinické aterosklerózy. Kromě toho metabolická cesta ADMA nabízí potenciální zacílení terapeutických intervencí ke snížení kardiovaskulárního rizika.
Přehledová práce italských autorů publikovaná počátkem roku 2018 v časopisu Mediators of Inflammation popisuje hlavní příčiny zvýšené hladiny ADMA při RA, jejich vztah k akcelerované ateroskleróze a možnou roli ADMA jakožto biomarkeru kardiovaskulárních rizik.
Na vzniku zvýšené hladiny ADMA se u pacientů s RA podílejí různé okolnosti a mechanismy. Zásadní je ovlivnění funkce katabolického enzymu dimethylarginin-dimethylaminohydrolázy (DDAH). DDAH je inhibována oxidem dusnatým (NO) syntetizovaným indukovatelnou syntázou NO (iNOS) a také tumor nekrotizujícím faktorem (TNF). Volné radikály produkované revmatoidní synovií, stejně jako snížená exprese enzymu DDAH v hypoxickém prostředí zanícené synovie mohou dále přispívat k inhibici katabolismu ADMA a zvýšení jeho hladin v plazmě.
Dalším vysvětlením pro vysoké hladiny ADMA je nárůst jeho produkce na základě zvýšené exprese a aktivity protein-arginin-methyltransferázy (PRMT). Exprese genu PRMT se v endotelových buňkách vystavených nativním a oxidovaným LDL (oxLDL) in vitro zvyšuje a bylo popsáno, že hladiny oxLDL jsou u pacientů s RA vyšší než u zdravých jedinců. Zvýšená produkce ADMA může u revmatiků souviset i se stavem inzulinové rezistence a vyšší produkcí homocysteinu.
Mechanismus ADMA-indukované endotelové dysfunkce u revmatoidní artritidy je přehledně shrnut na níže přiloženém schématu. Zánětlivé mikroprostředí synovie kloubu postiženého RA produkuje cytokiny a volné kyslíkové radikály, které přímo stimulují PRMT, inhibují DDAH v endotelových buňkách a zvyšují produkci ADMA. Cytokiny také ovlivňují metabolicky aktivní tkáně, jako jsou kosterní svaly a tuková tkáň, což vyvolává inzulinovou rezistenci. To může vyvolat pozitivní zpětnovazebnou smyčku se zvýšeným uvolňováním prozánětlivých cytokinů z makrofágů a zvýšenou produkcí ADMA v endotelových buňkách. Zvýšené hladiny oxidovaných lipoproteinů v důsledku oxidačního stresu spojeného se synovitidou dále přispívají k syntéze ADMA a také ke zvýšené apoptóze endotelových buněk v zánětlivé synovii. Konečně deficit folátu, který souvisí se zvýšeným obratem buněk, oxidací folátu reaktivním kyslíkem a léčbou methotrexátem, vyvolává zvýšenou tvorbu homocysteinu, což přispívá ke zvýšení ADMA. Zvýšení ADMA může indukovat endotelovou dysfunkci, oxidativní stres a inhibici endotelových progenitorových buněk (EPC), což vede k rozvoji aterosklerózy a kardiovaskulárním komplikacím.
Methylargininy ovlivňují funkci endotelu různými způsoby. Jednak inhibují 3 izoformy NOS, což snižuje tvorbu NO. Dále mohou soutěžit s argininem o transportér CAT, což snižuje dostupnost argininu pro syntézu NO. A navíc způsobují posun v enzymatické aktivitě NOS z reduktázy na oxidázu. Při absenci substrátu NOS přenáší elektrony na molekulární kyslík namísto argininu, což vede k tvorbě superoxidu a následně peroxynitritu. Ten je vysoce reaktivní látkou a silným zdrojem oxidativního stresu. Peroxynitrit oxiduje DNA a proteiny, při vyšší koncentraci je cytotoxický a podílí se tedy na dysfunkci endotelových buněk.
Obr. Schéma mechanismu ADMA-indukované endotelové dysfunkce
Pozn.: PRMT = protein-arginin-methyltransferáza; DDAH = dimethylarginin-dimethylaminohydroláza; NOS = syntáza oxidu dusnatého; ADMA = asymetrický dimethylarginin; EPC = endotelové progenitorové buňky; MTX = methotrexát; Hcy = homocystein; CVD = kardiovaskulární onemocnění.
Studie zkoumající možnou souvislost mezi markery aktivity RA a ADMA doposud vedly k protichůdným výsledkům. Několik studií ukázalo pozitivní korelaci mezi hodnotami ADMA a C-reaktivního proteinu nebo skóre aktivity onemocnění (DAS28), což naznačuje vazbu mezi vysokým zánětlivým stavem, hladinami ADMA a kardiovaskulárními onemocněními u aktivní RA. Jiné studie však tyto výsledky nedokázaly replikovat.
Popsána byla souvislost mezi titry protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA) a ADMA, pozitivní korelace ADMA s hladinami homocysteinu a také s inzulinovou rezistencí – parametr HOMA je silný prediktor sérových hladin ADMA. S těmi korelují jiné markery stavu endotelu, např. výskyt cirkulujících EPC. Množství cirkulujících EPC je sníženo při vysokých hladinách ADMA i vysokém skóre DAS28 a zvyšuje se při terapii anti-TNF léčivy. Souhrnně tato pozorování naznačují možnou úlohu ADMA jako vhodného biomarkeru časné aterosklerózy u pacientů s RA, zejména v souvislosti s aktivním onemocněním.
Při vzniku aterosklerózy hraje asymetrický dimethylarginin významnou roli a zdá se být nadějným biomarkerem pro její predikci.
(norg)
Zdroj: Di Franco M., Lucchino B., Conti F. et al. Asymmetric dimethyl Arginine as a biomarker of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Mediators of Inflammation 2018: 3897295, doi: 10.1155/2018/3897295.
