Dimethylarginin jako biomarker aterosklerózy u pacientů s revmatoidní artritidou

Úvod

Navzdory nástupu nových léků zaměřených na kloubní projevy revmatoidní artritidy (RA) je řešení přidružených kardiovaskulárních onemocnění stále nenaplněnou potřebou komplexní léčby RA. Patofyziologie akcelerované aterosklerózy asociované s RA dosud není zcela pochopena a spolehlivé a specifické markery časného kardiovaskulárního onemocnění nejsou k dispozici. Asymetrický dimethylarginin (ADMA) si získává pozornost pro svůj vztah k patogenezi endotelové dysfunkce a jako biomarker subklinické aterosklerózy. Kromě toho metabolická cesta ADMA nabízí potenciální zacílení terapeutických intervencí ke snížení kardiovaskulárního rizika.

Přehledová práce italských autorů publikovaná počátkem roku 2018 v časopisu Mediators of Inflammation popisuje hlavní příčiny zvýšené hladiny ADMA při RA, jejich vztah k akcelerované ateroskleróze a možnou roli ADMA jakožto biomarkeru kardiovaskulárních rizik.

Faktory ovlivňující hladinu ADMA u pacientů s RA

Na vzniku zvýšené hladiny ADMA se u pacientů s RA podílejí různé okolnosti a mechanismy. Zásadní je ovlivnění funkce katabolického enzymu dimethylarginin-dimethylaminohydrolázy (DDAH). DDAH je inhibována oxidem dusnatým (NO) syntetizovaným indukovatelnou syntázou NO (iNOS) a také tumor nekrotizujícím faktorem (TNF). Volné radikály produkované revmatoidní synovií, stejně jako snížená exprese enzymu DDAH v hypoxickém prostředí zanícené synovie mohou dále přispívat k inhibici katabolismu ADMA a zvýšení jeho hladin v plazmě.

Dalším vysvětlením pro vysoké hladiny ADMA je nárůst jeho produkce na základě zvýšené exprese a aktivity protein-arginin-methyltransferázy (PRMT). Exprese genu PRMT se v endotelových buňkách vystavených nativním a oxidovaným LDL (oxLDL) in vitro zvyšuje a bylo popsáno, že hladiny oxLDL jsou u pacientů s RA vyšší než u zdravých jedinců. Zvýšená produkce ADMA může u revmatiků souviset i se stavem inzulinové rezistence a vyšší produkcí homocysteinu.

Vztah ADMA k akcelerované ateroskleróze

Mechanismus ADMA-indukované endotelové dysfunkce u revmatoidní artritidy je přehledně shrnut na níže přiloženém schématu. Zánětlivé mikroprostředí synovie kloubu postiženého RA produkuje cytokiny a volné kyslíkové radikály, které přímo stimulují PRMT, inhibují DDAH v endotelových buňkách a zvyšují produkci ADMA. Cytokiny také ovlivňují metabolicky aktivní tkáně, jako jsou kosterní svaly a tuková tkáň, což vyvolává inzulinovou rezistenci. To může vyvolat pozitivní zpětnovazebnou smyčku se zvýšeným uvolňováním prozánětlivých cytokinů z makrofágů a zvýšenou produkcí ADMA v endotelových buňkách. Zvýšené hladiny oxidovaných lipoproteinů v důsledku oxidačního stresu spojeného se synovitidou dále přispívají k syntéze ADMA a také ke zvýšené apoptóze endotelových buněk v zánětlivé synovii. Konečně deficit folátu, který souvisí se zvýšeným obratem buněk, oxidací folátu reaktivním kyslíkem a léčbou methotrexátem, vyvolává zvýšenou tvorbu homocysteinu, což přispívá ke zvýšení ADMA. Zvýšení ADMA může indukovat endotelovou dysfunkci, oxidativní stres a inhibici endotelových progenitorových buněk (EPC), což vede k rozvoji aterosklerózy a kardiovaskulárním komplikacím.

Methylargininy ovlivňují funkci endotelu různými způsoby. Jednak inhibují 3 izoformy NOS, což snižuje tvorbu NO. Dále mohou soutěžit s argininem o transportér CAT, což snižuje dostupnost argininu pro syntézu NO. A navíc způsobují posun v enzymatické aktivitě NOS z reduktázy na oxidázu. Při absenci substrátu NOS přenáší elektrony na molekulární kyslík namísto argininu, což vede k tvorbě superoxidu a následně peroxynitritu. Ten je vysoce reaktivní látkou a silným zdrojem oxidativního stresu. Peroxynitrit oxiduje DNA a proteiny, při vyšší koncentraci je cytotoxický a podílí se tedy na dysfunkci endotelových buněk.

Obr.  Schéma mechanismu ADMA-indukované endotelové dysfunkce

Pozn.: PRMT = protein-arginin-methyltransferáza; DDAH = dimethylarginin-dimethylaminohydroláza; NOS = syntáza oxidu dusnatého; ADMA = asymetrický dimethylarginin; EPC = endotelové progenitorové buňky; MTX = methotrexát; Hcy = homocystein; CVD = kardiovaskulární onemocnění.

ADMA jako biomarker kardiovaskulárních rizik

Studie zkoumající možnou souvislost mezi markery aktivity RA a ADMA doposud vedly k protichůdným výsledkům. Několik studií ukázalo pozitivní korelaci mezi hodnotami ADMA a C-reaktivního proteinu nebo skóre aktivity onemocnění (DAS28), což naznačuje vazbu mezi vysokým zánětlivým stavem, hladinami ADMA a kardiovaskulárními onemocněními u aktivní RA. Jiné studie však tyto výsledky nedokázaly replikovat.

Popsána byla souvislost mezi titry protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA) a ADMA, pozitivní korelace ADMA s hladinami homocysteinu a také s inzulinovou rezistencí –⁠ parametr HOMA je silný prediktor sérových hladin ADMA. S těmi korelují jiné markery stavu endotelu, např. výskyt cirkulujících EPC. Množství cirkulujících EPC je sníženo při vysokých hladinách ADMA i vysokém skóre DAS28 a zvyšuje se při terapii anti-TNF léčivy. Souhrnně tato pozorování naznačují možnou úlohu ADMA jako vhodného biomarkeru časné aterosklerózy u pacientů s RA, zejména v souvislosti s aktivním onemocněním.

Závěr

Při vzniku aterosklerózy hraje asymetrický dimethylarginin významnou roli a zdá se být nadějným biomarkerem pro její predikci.

(norg)

Zdroj: Di Franco M., Lucchino B., Conti F. et al. Asymmetric dimethyl Arginine as a biomarker of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Mediators of Inflammation 2018 : 3897295, doi: 10.1155/2018/3897295.