Ve dnech 6.−8. února 2019 proběhla v Kongresovém centru v Praze prestižní odborná akce − 12. výroční kongres Evropské asociace pro hemofilii a přidružené choroby (EAHAD). Cílem EAHAD je zlepšení péče o nemocné s hemofilií a dalšími krvácivými poruchami skrze výzkum, edukaci a multidisciplinární spolupráci. Záštitu nad kongresem, jehož se zúčastnilo více než 2500 odborníků (lékařů, sester, fyzioterapeutů, psychologů a dalších) nejen z Evropy, ale ze všech částí světa, převzal ministr zdravotnictví Adam Vojtěch.
Prezident kongresu doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., zdůraznil, že pro naši zemi je čest hostit takovouto akci a pořádání kongresu představuje také ocenění a uznání práce, jež byla na poli hemofilie a krvácivých onemocnění v České republice dosud vykonaná. Adam Vojtěch a Jan Blatný se také spolu s prezidentem EAHAD prof. Mikem Makrisem ze Sheffieldu a předsedou Českého svazu hemofiliků Martinem Bohůnem zúčastnili tiskové konference, jež se konala 5. února a měla za cíl shrnout pro veřejnost základní data týkající se krvácivých chorob a péče o tyto nemocné v naší zemi.
Samotnému kongresu předcházel den věnovaný dalším specialistům věnujícím se nemocným s krvácivým onemocněním, jako jsou sestry, fyzioterapeuti či psychologové. Tohoto předkongresového setkání se zúčastnilo více než 200 delegátů.
Úvod kongresu byl věnován péči o stárnoucí pacienty s hemofilií a možnostem řešení jejich přidružených onemocnění. Tato problematika je významná zejména proto, že se zlepšující se péčí o hemofiliky narůstá počet jedinců, kteří se dožívají vysokého věku, a je proto potřeba hledat nejlepší možné cesty, jak prožívanou zkušenost s péčí o jejich komorbidity sdílet s dalšími odborníky, nejen v rámci týmů specializujících se na péči o nemocné s krvácivými onemocněními, ale také s ohledem na další profese.
Přibývá nemocných s koronárními obtížemi, u nichž může být problémem nejen revaskularizace, ale také další prevence podáváním antiagregancií či eventuálně antikoagulancií. Dle prof. Roberta Klamrotha z Německa je zejména u těžkých hemofiliků potřeba zvažovat indikaci antikoagulace, protože zkušenost naznačuje, že těžký deficit FVIII či FIX odpovídá stavu terapeutické antikoagulace. Tuto hypotézu by podporoval i fakt, že problémem stárnoucí populace s hemofilií jsou spíše krvácivé cévní mozkové příhody než příhody ischemické.
Letošní kongres se nicméně nesl zejména v duchu nových terapeutických možností u hemofilie. Jednu velkou skupinu představuje tzv. nefaktorová terapie, tedy taková léčba, jež nezahrnuje substituci koncentráty faktoru VIII (FVIII) či faktoru IX (FIX).
Prvním a v klinických hodnoceních zatím nejvíce studovaným představitelem této léčby je emicizumab, který už je v řadě zemí dostupný pro léčbu hemofiliků A s inhibitorem. Jedná se o humánní bispecifickou protilátku, jež je připravená tak, že váže a přibližuje k sobě aktivovaný FIX (FIXa) a FX − vytváří mezi nimi můstek. Tímto přiblížením nahrazuje funkci FVIII jakožto kofaktoru a umožňuje tak aktivaci FX na FXa a tím obnovení hemostázy. V klinických studiích zahrnujících 398 dětských i dospělých pacientů byla prokázána účinnost tohoto léku u hemofiliků A, kdy došlo k signifikantnímu poklesu výskytu krvácení, zejména těch, která vyžadovala další léčbu. Dále byla hodnocena bezpečnost a na podkladě získaných zkušeností byla stanovena doporučení pro zvládání akutních krvácení. V současnosti je tímto lékem celosvětově léčeno více než 1500 pacientů a sdílená zkušenost je velmi pozitivní.
Další potenciální představitelé nefaktorové terapie cílí na přirozené protisrážlivé faktory vyskytující se v koagulační kaskádě. Hypotézou, jež stojí za vývojem těchto látek, je, že oslabením protisrážlivých faktorů dojde k obnovení narušené rovnováhy koagulačního systému, která je důsledkem deficitu FIX či FX. Jedním z možných cílů je antitrombin. Fitusiran je RNA-interferenční agens, jež snižuje expresi antitrombinu. V současné době probíhá klinická studie fáze III, která byla dočasně z bezpečnostních důvodů pozastavena, nicméně aktuálně po vyhodnocení bezpečnostních faktorů byla opět obnovena. Finální data zatím nejsou k dispozici.
Jiným možným přístupem jsou protilátky cílené na TFPI (inhibitor cesty tkáňového faktoru), které blokují funkci TFPI a tím odblokovávají funkci tkáňového faktoru, jež potencuje generaci trombinu. Ve vývoji je několik takovýchto protilátek, které vstupují do klinických studií.
Emicizumab z podstaty svého působení může být použit pouze u hemofilie A, ostatní nefaktorová terapie pak u hemofilie A i B.
Druhým velkým tématem je genová terapie. Hemofilie jako monogenní onemocnění je ideálním cílem této léčby. V posledních letech bylo v této oblasti publikováno několik úspěšných studií, zejména u hemofilie B. Několik prací ukázalo úspěšné využití zejména vektorů AAV k přenosu transgenu do jater, exprese FIX u 10 pacientů s hemofilií B je dle posledních zpráv setrvalá po dobu sledování až 6,7 ± 1 rok (v závislosti na dávce se pohybuje mezi 1,9 a 5,1 IU/dl). Tato exprese vedla k 66% poklesu spotřeby substitučních preparátů za rok a 82% poklesu roční míry krvácení ve srovnání s obdobím před zahájením genové terapie. Upravený transgen varianty FIX Padua dokonce vedl k setrvalé expresi FIX > 30 IU/dl.
V případě hemofilie A je situace kvůli velikosti genu obtížnější, nicméně v poslední době byla publikovaná nadějná data s upraveným transgenem bez B-domény, jenž je celkově menší a může být vnesen do vektoru AAV5.
Genová terapie je zatím nová metoda a dle současného vnímání je možno ji použít pouze jednou s ohledem na vytvoření protilátek proti vektoru. Otázkou je rovněž doba trvání exprese transgenu, vypracovávají se také strategie týkající se zvládnutí elevace transamináz, která po přenosu vektoru nastává u řady pacientů. Nezodpovězené otázky z hlediska podání genové terapie představují například přítomnost inhibitoru proti chybějícímu faktoru nebo dětský organismus s rostoucími játry. Prioritou genové terapie zůstává zejména bezpečnost procedury. V současné době se jedná o nadějnou metodu, nicméně jejímu uvedení do klinické praxe ještě bude muset předcházet další sběr dat a pokračující výzkum.
Závěrem lze konstatovat, že v péči o nemocné s hemofilií a dalšími krvácivými onemocněními se stále více akcentuje nutnost multidisciplinárního přístupu, tedy spolupráce s dalšími lékařskými odbornostmi, další výzkum týkající se optimalizace péče zejména u stárnoucí populace a také edukace. Několik posledních let přineslo do léčby hemofilie řadu nových možností. Některé z nich již byly úspěšně uvedené do klinické praxe, další jsou v různé fázi vývoje a klinického zkoušení. Nové terapeutické alternativy mají za cíl zlepšit kvalitu života osob s hemofilií, zejména tam, kde i nadále trvá naléhavá potřeba změny.
MUDr. Ester Zápotocká
