Bezpečnostní data týkající se používání emicizumabu – poučení ze studie HAVEN 1

Emicizumab a přítomnost krvácení u hemofilie A komplikované rozvojem inhibitoru

Emicizumab, bispecifická monoklonální protilátka propojující aktivovaný faktor IX a faktor X, imituje funkci chybějícího FVIII u hemofiliků A. Emicizumab již byl schválen a je v klinické praxi dostupný pro terapii hemofiliků A s inhibitorem, u kterých prokázal velmi dobré výsledky v prevenci krvácení.

Podklady pro schválení emicizumabu ve výše zmíněné indikaci vycházejí zejména z dat ze studie HAVEN 1, jež hodnotila použití emicizumabu v prevenci krvácení u mužů s hemofilií A starších 12 let.

HAVEN 1 – bezpečnostní data

Léčba průlomového krvácení přípravky s bypassovou aktivitou

Data týkající se bezpečnosti v této studii udávají, že u 104 účastníků studie dostávajících emicizumab byly v léčbě průlomového krvácení podávány léky s bypassovou aktivitou následovně: u 28 osob koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC), u 34 osob rekombinantní FVIIa (rFVIIa) a u 13 osob oba preparáty. Byly používány různé dávky rFVIIa, terapie většinou trvala do 1 dne. Ve většině případů byl aPCC používán v dávce < 100 IU/kg a den, ale u menšího počtu léčebných epizod byl aPCC podán v dávce > 100 IU/kg a po dobu delší než 1 den.

Komplikace

Celkově byly zaznamenány 2 závažné nežádoucí příhody charakteru trombózy (1× povrchová tromboflebitida, 1× trombóza mozkových splavů) a 3 případy trombotické mikroangiopatie (TMA). Všech 5 účastníků vyvinulo komplikaci po léčbě aPCC, jenž byl podán v dávce > 100 IU/kg po dobu více než 1 dne.

Žádná podobná událost se neobjevila při léčbě průlomového krvácení rFVIIa či dávkou aPCC < 100 IU/kg po dobu 1 dne. Žádná z těchto událostí také nebyla zaznamenaná při léčbě pouze emicizumabem. Hladiny D-dimerů či fragmentu protrombinu nebyly při profylaxi emicizumabem zvýšené.

Diskuse a závěr

Přesný mechanismus rozvoje trombotických komplikací a zejména TMA dosud není objasněn. Nicméně všechny komplikace byly pozorovány při současném podávání vyšších a protrahovaných dávek aPCC při léčbě průlomového krvácení. Data jsou tedy omezená, nicméně se zdá, že riziko výše zmíněných komplikací nastává v případě kombinace podání aPCC a profylaxe emicizumabem. Z toho také vycházejí doporučení pro klinickou praxi publikovaná například pracovní skupinou pro inhibitor u hemofilie při UKHCDO (The United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation) ve Velké Británii či Lékařskou a vědeckou radou (MASAC) Národní hemofilické nadace v USA.

(eza)

Zdroje:

1. Oldenburg J., Mahlangu J. N., Kim B. et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017; 377 (9): 809–818, doi: 10.1056/NEJMoa1703068.
2. Collins P., Liesner R., Makris M. et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia 2018 May; 24 (3): 344–347, doi: 10.1111/hae.13495.
3. MASAC Update on the approval and availability of the new treatment: emicizumab (Hemlibra), for persons with hemophilia A with inhibitors to factor VIII. Interim guidance on acute bleed management and use of laboratory assays. Dostupné na: www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASAC-Recommendations