Léčba pokročilého maligního melanomu zaznamenala v posledním desetiletí prudký vývoj. Zatímco ještě před pár lety se medián přežívání pacientů s pokročilým nebo metastatickým maligním melanomem pohyboval okolo 6–9 měsíců, v dnešní době je možno až u 30 % pacientů dosáhnout dlouhodobé stabilizace nemoci. Jednou z možností léčby je cílená terapie u nádorů s mutací BRAF. Okolo 40 % kožních melanomů nese mutaci právě v genu BRAF, což vede k neustále aktivaci signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), která je důležitá pro proliferaci a přežívání nádorových buněk.
MUDr. Radmila Lemstrová, Ph.D.
Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Léčba pokročilého maligního melanomu zaznamenala v posledním desetiletí prudký vývoj. Zatímco ještě před pár lety se medián přežívání pacientů s pokročilým nebo metastatickým maligním melanomem pohyboval okolo 6–9 měsíců, v dnešní době je možno až u 30 % pacientů dosáhnout dlouhodobé stabilizace nemoci. Jednou z možností léčby je cílená terapie u nádorů s mutací BRAF. Okolo 40 % kožních melanomů nese mutaci právě v genu BRAF, což vede k neustále aktivaci signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), která je důležitá pro proliferaci a přežívání nádorových buněk.
Mezi inhibitory BRAF se řadí vemurafenib a dabrafenib. Tyto léky signifikantně prodloužily dobu do progrese nemoci (PFS) a celkové přežívání pacientů (OS), rovněž zvýšily četnost objektivních odpovědí (ORR) oproti dosavadní léčbě chemoterapií. Nicméně jejich účinnost je limitovaná vznikem sekundární rezistence, která se rozvíjí již po 6 měsících od zahájení léčby.
Jednou z možností překonání této rezistence je dvojitá inhibice signální dráhy MAPK pomocí inhibitoru BRAF a inhibitoru MEK. Tato kombinace prokázala lepší účinnost již v preklinických studiích. Kombinace inhibitoru vemurafenibu BRAF a inhibitoru MEKkcobimetinibu byla testována v randomizované dvojitě zaslepené studii, fáze III coBRIM. Aktualizovaná průběžná analýza této studie (při mediánu sledování 18 měsíců) byla publikovaná v časopisu The Lancet Oncology v září 2016.
Obr. 1 Doba do progrese nemoci (PFS) pacientů léčených kombinací cobimetinibu a vemurafenibu ve srovnání s pacienty léčenými vemurafenibem a placebem, znázorněná dle Kaplanovy–Meierovy metody.
Studie coBRIM srovnávala léčbu kombinací perorálního kobimetinibu (60 mg 1× denně po dobu 21 dnů s následnou 7denní pauzou) a vemurafenibu (960 mg 2× denně) v rameni A oproti vemurafenibu (960 mg 2× denně) a placebu v rameni B. Léčba pokračovala do progrese nemoci nebo neakceptovatelné toxicity. Crossover ve studii nebyl povolen.
Do studie byli zařazení nemocní s BRAFV600 mutovaným pokročilým maligním melanomem stadia IIIC nebo IV, kteří zatím nepodstoupili paliativní léčbu. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, u kterých bylo dosaženo stabilizace nemoci po dobu alespoň 3 týdnů, byli do této studie rovněž zařazeni. Stratifikace byla provedena dle stadia nemoci a regionu. Mutace BRAFV600 byla detekována metodou real-time PCR (mutační test cobas 4800 BRAFV600).
Primárním cílem studie bylo zhodnocení doby do progrese nemoci (PFS), sekundárními cíli pak zhodnocení celkového přežívání pacientů (OS), celkové odpovědi na léčbu (ORR), délky ORR, toxicity a celkové kvality života (hodnocené pomocí dotazníku QLQ-30).
Od ledna 2013 do ledna 2014 bylo randomizováno 495 pacientů: 247 do ramene A a 248 do ramene B. Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu signifikantně prodloužila medián PFS na 12,3 měsíce oproti vemurafenibu v monoterapii, kdy medián PFS dosáhl 7,2 měsíce (poměr rizik [HR] 0,58; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,46–0,72; p ˂ 0,0001) (viz obr. 1). Z léčby profitovali rovněž pacienti s nepříznivými prognostickými faktory, jako je vyšší hladina laktátdehydrogenázy (LDH).
Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu také signifikantně zvýšila četnost ORR na 70 % (172/247 pacientů) oproti 50 % (124/248 pacientů) ve skupině léčené pouze vemurafenibem. Trvání odpovědi na léčbu bylo delší u pacientů léčených kombinací (medián 13,0 měsíců; 95 % CI 11,1–16,6) oproti monoterapii vemurafenibem (medián 9,2 měsíce; 95% CI 7,5–12,8). Kombinace kobimetinibu a vemurafenibu signifikantně prodloužila medián OS o 4,9 měsíce oproti monoterapii vemurafenibem (22,3 vs. 17,4 měsíce; HR 0,70; 95 % CI 0,55–0,90; p = 0,005) (viz obr. 2). V obou ramenech byl podobný počet pacientů, kteří podstoupili další léčbu po progresi nemoci, nejčastěji se jednalo o imunoterapii ipilimumabem.
Obr. 2 Celkové přežívání (OS) pacientů ve skupině léčené kombinací kobimetinibu a vemurafenibu a ve skupině léčené vemurafenibem a placebem, znázorněné dle Kaplanovy–Meierovy metody
Nežádoucí příhody se vyskytovaly u 60 % (147 z 248) pacientů léčených kombinací kobimetinibu a vemurafenibu oproti 52 % (128 z 246) pacientů léčených pouze vemurafenibem. Léčba kombinací vykazovala nižší frekvenci vzniku kožního spinocelulárního karcinomu, keratoakantomu nebo Bowenovy choroby (6 vs. 20 %) díky inhibici paradoxní aktivace signální dráhy MAPK. Ze známých nežádoucích účinků vemurafenibu byla pozorována fotosenzitivita, která byla četnější u léčby v kombinaci (34 vs. 20 %), nicméně dosahovala jen mírné závažnosti. Specifické nežádoucí příhody spojené s podáváním inhibitoru MEK zahrnovaly serózní retinopatii, sníženou ejekční frakci a zvýšené hodnoty kreatinkinázy. Serózní retinopatie se vyskytovala ve 27 % případů, snížená ejekční frakce v 11 % a zvýšená hladina kreatinkinázy ve 12 %. Většinou se jednalo o mírnou toxicitu, která byla řešena konzervativně nebo redukcí dávky kobimetinibu.
Léčba byla přerušena z důvodu toxicity ve skupině s kombinací kobimetinibu a vemurafenibu u 14 % pacientů (35/ 247pacientů) a ve skupině s vemurafenibem u 7 % pacientů (17/246 pacientů). Nejčastějším důvodem přerušení léčby bylo zvýšení hodnoty aspartátaminotransferázy u léčby kombinací, u monoterapie vemurafenibem se jednalo o zvýšení hodnoty gama-glutamyltransferázy.
Tab. 1 Přehled nejčastějších nežádoucích příhod, které se objevovaly ve > 20 % případů při léčbě kombinací kobimetinibu a vemurafenibu ve srovnání s monoterapií vemurafenibem.
Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu u pokročilého BRAFV600 mutovaného maligního melanomu stadia IIIC a IV signifikantně prodlužuje PFS, OS a ORR pacientů oproti monoterapii vemurafenibem. Z léčby profitují rovněž nemocní s negativními prognostickými faktory, jako je vyšší hladina LDH. Toxicita léčby je akceptovatelná, většina nežádoucích účinků je řešitelná redukcí dávky a podpůrnou léčbou. Kombinace vemurafenibu a cobimetinibu představuje nový standard léčby u pokročilých maligních melanomů nesoucích mutaci BRAFV600.
Zdroj:
Ascierto P. A., McArthur G. A., Dréno B. et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (9): 1248–1260, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X.
