Randomizovaná klinická studie fáze III prokázala, že kombinovaná terapie panitumumabem a režimem FOLFIRI přispívá k prodloužení doby bez progrese onemocnění a zlepšení objektivní odpovědi na léčbu u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Následná analýza této studie se zabývala úspěšností terapie v souvislosti s mutacemi v genech KRAS a NRAS.
Zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je součástí fenotypu nádorů vycházejících primárně z epitelových tkání, mezi něž se řadí kolorektální karcinom (CRC). EGFR hraje důležitou úlohu v buněčné proliferaci a metastazování nádoru. Rodina RAS tvoří malé GTPázy, které jsou zodpovědné za přenos signálu z EGFR. Aktivační mutace RAS může mít za následek trvalou stimulaci EGFR bez přítomnosti ligandu a současně rezistenci k terapii inhibitory EGFR, mezi něž patří například panitumumab. Obdobným mechanismem mohou predikovat neúspěšnost terapie také mutace v genech NRAS.
V klinické praxi se nejprve stanovoval mutační stav onkogenu KRAS v exonu 2. Předchozí retrospektivní analýzy, které hodnotily anti-EGFR terapii v 1. linii léčby metastatického CRC, potvrdily prediktivní hodnotu mutací v KRAS také v exonu 3 a 4 a NRAS exonu 2, 3 a 4. Cílem následující analýzy bylo potvrdit vliv mutací RAS na terapeutický efekt panitumumabu ve 2. linii léčby metastatického CRC.
Otevřená randomizovaná klinická studie fáze III porovnávala účinnost kombinované terapie panitumumabem a FOLFIRI (irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) oproti samotnému režimu FOLFIRI u pacientů s metastatickým CRC. První skupina podstoupila terapii panitumumabem (6 mg/kg) a FOLFIRI ve 2týdenních cyklech, druhá skupina absolvovala pouze režim FOLFIRI ve 2týdenních cyklech. Mezi primární cíle původní klinické studie patřilo zhodnocení doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) a doby celkového přežití (OS). Cílem prezentované analýzy této studie bylo zhodnocení účinku terapie při mutacích v KRAS exonu 3 a 4, NRAS exonu 2, 3 a 4, BRAF exonu 15.
Studie se zúčastnilo celkem 1186 pacientů, přičemž u 85 % z nich byla k dispozici data ohledně mutace v genech RAS. Tumor s divokým (nemutovaným) RAS byl nalezen u 421 (42 %) pacientů a u 593 (58 %) byla potvrzena mutace genů RAS.
Kombinace panitumumabu s FOLFIRI se významně osvědčila z hlediska PFS i OS u pacientů s divokým typem RAS spíše než u pacientů pouze s divokým typem KRAS exonu 2 (PFS: HR [poměr rizik] 0,70; 95% CI 0,54–0,91; p = 0,007 vs. 0,73; 95% CI 0,59–0,90; p = 0,004; OS: HR 0,81; 95% CI 0,63–1,03; p = 0,08 vs. 0,85; 95% CI 0,70–1,04; p = 0,12).
U pacientů s mutacemi v genech RAS nebyl prokázán žádný klinický benefit z terapie panitumumabem a FOLFIRI. Mezi pacienty s divokým typem KRAS v exonu 2 a zároveň mutací v jiném genu RAS činil HR pro PFS při podávání kombinované terapie oproti samotnému režimu FOLFIRI 0,89 (95% CI 0,56−1,42; p = 0,63). U pacientů s jakoukoli mutací v RAS genech činil HR pro PFS při podávání kombinované terapie oproti samotnému režimu FOLFIRI 0,86 (95% CI 0,71−1,05; p = 0,14). Zjištění byla stejná i v případě celkového přežití (OS).
Mutace genu BRAF nebyla shledána prediktivním faktorem pro úspěšnost terapie panitumumabem, byla však spojena s celkově horší prognózou pacientů nezávisle na léčbě.
Z výsledků studie vyplývá, že kombinovaná terapie panitumumabem a FOLFIRI nepřináší prospěch pacientům s mutacemi v genech RAS. Tyto výsledky tak podporují testování rozšířeného panelu mutací u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.
(holi)
Zdroj: Peeters M., Oliner K. S., Price T. J. et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in a phase III study of panitumumab with FOLFIRI compared with FOLFIRI alone as second-line treatment for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2015 Dec 15; 21 (24): 5469−5479; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0526.
