Receptorová tyrosinkináza c-MET má fyziologickou roli v embryogenezi a regeneraci orgánů, při aberantní aktivaci se účastní tumorigeneze, proliferace nádorových buněk, hraje roli v invazivitě nádorů, při vzniku metastáz a rezistence k léčbě. Amplifikace genu MET vede jak k primární, tak i k získané rezistenci vůči inhibitorům EGFR cetuximabu a panitumumabu.
Incidence amplifikace MET je u dosud neléčených pacientů s mCRC přibližně 3 %. Molekulární profilování cirkulující volné DNA (cfDNA) v periferní krvi po expozici anti-EGFR léčbě odhalilo amplifikaci MET u 22,6 % pacientů z kohorty s mCRC s nemutovaným RAS (n = 53). Zdá se tedy, že detekce c-MET v cfDNA by u pacientů s mCRC mohla sloužit jako validní biomarker získané rezistence vůči léčbě cílené na EGFR.
Účinnost léčby cílené na c-MET u anti-EGFR refrakterního mCRC byla prokázána v řadě preklinických studií. Kabozantinib je perorálně podávaný inhibitor tyrosinkináz, který inhibuje i c-MET. Indikovaný je v léčbě pokročilého medulárního karcinomu štítné žlázy a u renálních a hepatocelulárních nádorů.
V kombinaci s panitumumabem byl podáván 25 pacientům v rámci klinické studie fáze Ib/II, která se zabývala zhodnocením účinnosti a bezpečnosti této kombinace při prevenci nebo eliminaci amplifikace MET k překonání anti-EGFR rezistence u pacientů s mCRC s nemutovaným RAS.
Nedávno byly publikovány celkové výsledky této studie, ve které pacienti s průměrně 3 předchozími liniemi terapie dosáhli celkové míry objektivní léčebné odpovědi 16 % s mediánem přežití bez progrese onemocnění 3,7 měsíce a mediánem celkového přežití 12,1 měsíce. Kombinace kabozantinibu s panitumumabem tedy vykázala klinickou aktivitu.
Jedním z pacientů v této studii byl 57letý muž, kterému byl diagnostikován lokálně pokročilý karcinom rekta, jenž byl léčen neoadjuvantní chemoradiací následovanou chirurgickým odstraněním nádoru a adjuvantní léčbou modifikovaným režimem FOLFOX6.
Po 2 letech od ukončení léčby se objevila retroperitoneální lymfadenopatie a biopsie odhalila metastatický adenokarcinom, jenž byl před vstupem do popisované studie léčen celkem 6 liniemi léčby (chemoterapií i cílenou léčbou, včetně experimentální v rámci klinických hodnocení).
V době vstupu do klinické studie kabozantinibu s panitumumabem byl pacient stále symptomatičtější kvůli rozsáhlým plicním metastázám, trpěl zhoršujícím se kašlem a dušností. Přibližně po 6 týdnech léčby došlo ke zlepšení dechových obtíží a kašle a CT vyšetření ukázalo dramatický úbytek nádorové tkáně v plicích. Terapie nakonec musela být ukončena pro dehiscenci anastomózy s rozvojem abscesu.
Před zahájením léčby byl u pacienta proveden odběr krve, z krevní plazmy byla izolována cfDNA a bylo provedeno profilování panelu 54 genů pomocí sekvenování nové generace. Byly identifikovány subklony EGFR, KRAS a BRAF s mutacemi vedoucími k rezistenci na léčbu. V cfDNA také byly nalezeny amplifikace EGFR a MET, jež nebyly detekovány ve vzorku nádorové tkáně získaném o 3 měsíce dříve.
Po 28 dnech léčby kabozantinibem a panitumumabem byla pomocí profilování cfDNA zjištěna ztráta amplifikace MET a EGFR, zatímco frekvence výskytu mutantní alely KRAS G13D vzrostla z 0,3 na 0,6 %.
Amplifikace MET je důležitým faktorem vedoucím k rezistenci vůči anti-EGFR terapii. V současnosti probíhají klinické studie zkoumající, zda má cílení na amplifikaci MET (nejen) u pacientů s mCRC významnou protinádorovou aktivitu. Prezentovaná studie dále ukázala, že profilování cfDNA může představovat slibnou diagnostickou technologii pro detekci genových změn u refrakterního onemocnění.
(este)
Zdroje:
1. Jia J., Morse M. A., Nagy R. J. et al. Cell-free DNA profiling to discover mechanisms of exceptional response to cabozantinib plus panitumumab in a patient with treatment refractory metastatic colorectal cancer. Front Oncol 2018; 8 : 305, doi: 10.3389/fonc.2018.00305.
2. Strickler J. H., Rushing C. N., Uronis H. E. et al. Cabozantinib and panitumumab for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Oncologist 2021; 26 (6): 465-e917, doi: 10.1002/onco.13678.
