Souhrn výsledků klíčových studií s panitumumabem v jednotlivých liniích terapie

Úvod

Panitumumab byl registrovaný Evropskou lékovou agenturou (EMA) ke konci roku 2007 a v současné době je indikovaný k léčbě dospělých pacientů s mCRC s nemutovaným typem (wt) onkogenu RAS, a to v 1. linii v kombinaci s FOLFOX nebo FOLFIRI a ve 2. linii v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří byli v 1. linii léčeni chemoterapií založenou na fluoropyrimidinovém cytostatiku (s výjimkou režimů s irinotekanem). Dále je indikovaný jako monoterapie po selhání léčby režimy obsahujícími fluoropyrimidinové cytostatikum, oxaliplatinu a irinotekan. 

Výsledky studií

1. linie

PRIME byla pivotní studie fáze III, ve které byl panitumumab podáván jako léčba 1. linie. Hodnotila výsledky 656 pacientů s wt-RAS mCRC, přičemž v rameni A byl nasazen panitumumab spolu s režimem FOLFOX4 a v rameni B samotný FOLFOX4. Míra objektivní odpovědi (ORR) byla vyšší v rameni A (57 vs. 48 %), medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) dosáhl v rameni A 10,0 měsíců a v rameni B 8,6 měsíce (poměr rizik [HR] 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67–0,95; p = 0,01). Také medián celkového přežití (OS) byl významně delší v rameni A ve srovnání s ramenem B, a to 23,8, resp. 19,4 měsíce (HR 0,83; 95% CI 0,70–0,98; p = 0,03). Přestože byla pozorovaná značná dermatologická toxicita, užívání panitumumabu nemělo negativní vliv na celkovou kvalitu života.

Studie fáze II zkoumala podávání panitumumabu spolu s režimem chemoterapie IFL nebo FOLFIRI. Kombinace s IFL nebyla dobře tolerovaná, byla provázena častými průjmy (59 vs. 25 %) a měla kratší PFS a OS ve srovnání s kombinací panitumumabu s FOLFIRI.

Menší jednoramenná studie fáze II prokázala, že monoterapie panitumumabem může být možností léčby u starších pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit chemoterapii. U 33 nemocných s průměrným věkem 81 let bylo dosaženo mediánu PFS 4,3 měsíce a OS 7,1 měsíce, přičemž s panitumumabem nebyly spojené nežádoucí účinky stupně 4 ani úmrtí. Výsledky se potvrdily i v observační studii se srovnatelnou kohortou.

2. linie

Randomizovaná studie fáze III hodnotila panitumumab s režimem FOLFIRI oproti samotnému FOLFIRI v rámci 2. linie terapie mCRC. Studie se zúčastnilo 1186 pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během předchozí léčby zahrnující fluoropyrimidinové cytostatikum. ORR činila v rameni s kombinací panitumumab + FOLFIRI 36 % ve srovnání s 10 % v rameni se samotným FOLFIRI. Přidání panitumumabu prodloužilo PFS (6,7 vs. 4,9 měsíce; HR 0,82; 95% CI 0,69–0,97; p = 0,023) a numericky také OS (14,5 vs. 12,5 měsíce; HR 0,92; 95% CI 0,78–1,10; p = 0,366). Zaznamenáno bylo delší PFS a OS u nemocných s těžšími projevy kožní toxicity ve srovnání s pacienty s mírnou nebo nepřítomnou kožní toxicitou.

Ve studii STEPP byl panitumumab účinnější u pacientů s wt-KRAS, při současném podávání s FOLFIRI nebo irinotekanem. Pacienti byli léčeni v režimech 6 mg/kg 1× za 2 týdny s FOLFIRI (v souladu s SPC) nebo 9 mg/kg 1× za 3 týdny s irinotekanem (neschválená indikace).

V randomizované studii SPIRITT přinášel panitumumab v kombinaci s FOLFIRI podobné výsledky PFS a OS jako kombinace FOLFIRI s bevacizumabem u pacientů s wt-KRAS, kteří byli refrakterní k léčbě 1. linie obsahující oxaliplatinu a bevacizumab.

Mnohé další ze studií fáze II také svými výsledky přispěly k pozdějšímu vyloučení osob s mutovaným onkogenem RAS z terapie obsahující panitumumab.

3. linie

Otevřená studie fáze III hodnotila efektivitu panitumumabu jako monoterapie a srovnávala jeho účinnost v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí se samotnou nejlepší podpůrnou péčí. Panitumumab i v této studii prokázal delší medián PFS. Pacienti v rameni s panitumumabem si udrželi lepší kontrolu nad symptomy souvisejícími s mCRC a vykazovali lepší kvalitu života. Delší PFS a OS opět korelovaly s vyšší intenzitou kožní toxicity. Celkově byl panitumumab dobře snášen, většina nežádoucích příhod byla mírné či středně těžké intenzity a stupeň 3 a 4 byl pozorován v 16 % případů.

Studie ASPECCT sledovala rozdíly v účinnosti monoterapie dvěma různými inhibitory EGFR − panitumumabem a cetuximabem − u předléčených pacientů s wt-RAS mCRC. V obou ramenech bylo dosaženo srovnatelného mediánu OS − při léčbě panitumumabem to bylo 10,2 měsíce a při léčbě cetuximabem 9,9 měsíce (HR 0,94; 95% CI 0,82–1,07). Také medián PFS byl srovnatelný − 4,2 vs. 4,4 měsíce. Kožní toxicita a hypomagnezémie predikovaly delší OS u obou modalit. Výskyt kožní toxicity byl u obou látek podobný, v rameni s cetuximabem bylo zaznamenaných více infuzních reakcí (12,5 vs. 2,8 %) a naopak hypomagnezémie byla častější v rameni s panitumumabem (7,0 vs. 3,0 %).

Ve studii PICCOLO byla kombinace panitumumab + irinotekan srovnávána se samotným irinotekanem. Zařazení pacienti byli rezistentní k předchozí léčbě obsahující fluoropyrimidinové cytostatikum a zároveň dříve nebyli léčeni irinotekanem nebo inhibitory EGFR. U pacientů léčených kombinací panitumumab + irinotekan bylo pozorováno delší PFS, rozdíl v OS se však nedostavil. V rameni s kombinovanou léčbou byly častěji hlášeny kožní toxicita, průjem, infekce, letargie a hematotoxicita.

Několik dalších studií prokázalo léčebnou odpověď na monoterapii panitumumabem u pacientů s mCRC refrakterních vůči terapii režimy obsahujícími fluoropyrimidinová cytostatika a oxaliplatinu či irinotekan nebo obojí.

Závěr 

Panitumumab je pro léčbu mCRC k dispozici téměř 15 let. Jeho role je zásadní především v terapii levostranného mCRC bez mutace onkogenu RAS, a to ve všech liniích léčby. Pacienty je celkově dobře snášen a má zvladatelný profil toxicity. Četné kožní reakce souvisí s mechanismem účinku léčiva a předpovídají lepší odpověď na léčbu.

(lexi)

Zdroj: Ketzer S., Schimmel K., Koopman M. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the epidermal growth factor receptor inhibitor panitumumab in the treatment of colorectal cancer. Clin Pharmacokinet 2018; 57: 455–473, doi: 10.1007/s40262-017-0590-9.