Práce amerických autorů publikovaná v září 2016 v časopisu PLoS One popisuje unikátní mechanismus, jímž je panitumumab schopen překonat získanou rezistenci vůči cetuximabu.
Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci kritických buněčných procesů, jakými jsou proliferace, diferenciace či apoptóza. V současnosti existují dvě monoklonální protilátky cílené proti EGFR, cetuximab, jenž je chimérickou myší / humanizovanou IgG1 protilátkou, a panitumumab, který je plně humanizovanou IgG2 protilátkou. Obě tato léčiva prodlužují přežívání pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC).
Použití anti-EGFR protilátek však může být komplikováno primární či získanou rezistencí. Nejznámější jsou mutace v onkogenech KRAS, BRAF a NRAS, které vedou k aberantní aktivaci signální kaskády mitogenem aktivovaných proteinkináz (MAPK). Cetuximab a panitumumab jsou tedy efektivní zejména u pacientů s nemutovanou formou RAS.
Kromě mutací, které se projeví ve funkčnosti intracelulární části receptoru nebo signální dráhy, se mohou vyskytovat funkční poruchy také v ektodoméně receptoru. Je již popsáno několik mutací v ektodoméně EGFR, které mohou vést k rezistenci vůči cílené anti-EGFR terapii. Mutace v ektodoméně EGFR označovaná S492R, v rámci níž dochází k záměně serinu za arginin, vede k rezistenci vůči cetuximabu, ale nikoli vůči panitumumabu.
Předkládaná práce shrnuje strukturální a biofyzikální studie, které tento rozdíl mezi cetuximabem a panitumumabem vysvětlují. Autoři ukázali, že mutace EGFR S486R přímo blokuje vazbu cetuximabu na EGFR doménu III. I přesto, že se panitumumab váže v oblasti stejného epitopu jako cetuximab, struktura panitumumabu je odlišná. Obsahuje poměrně velkou centrální dutinu, již postrádá cetuximab, pomocí které je schopen se i přes odlišnosti ve struktuře mutovaného EGFR na receptor navázat.
Specifická a unikátní struktura panitumumabu tedy umožňuje překonání rezistence způsobené mutací S492R, jež vzniká jako odpověď na léčbu cetuximabem.
(eza)
Zdroj: Sickmier E. A. et al. The panitumumab EGFR complex reveals a binding mechanism that overcomes cetuximab-induced resistance. PLoS One 2016 Sep 22; 11 (9): e0163366, doi: 10.1371/journal.pone.0163366.
