Panitumumab může překonat rezistenci vůči cetuximabu

7. 11. 2016

Práce amerických autorů publikovaná v září 2016 v časopisu PLoS One popisuje unikátní mechanismus, jímž je panitumumab schopen překonat získanou rezistenci vůči cetuximabu.

Inzerce

Rezistence vůči anti-EGFR protilátkám

Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) se podílí na regulaci kritických buněčných procesů, jakými jsou proliferace, diferenciace či apoptóza. V současnosti existují dvě monoklonální protilátky cílené proti EGFR, cetuximab, jenž je chimérickou myší / humanizovanou IgG1 protilátkou, a panitumumab, který je plně humanizovanou IgG2 protilátkou. Obě tato léčiva prodlužují přežívání pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC).

Použití anti-EGFR protilátek však může být komplikováno primární či získanou rezistencí. Nejznámější jsou mutace v onkogenech KRAS, BRAF a NRAS, které vedou k aberantní aktivaci signální kaskády mitogenem aktivovaných proteinkináz (MAPK). Cetuximab a panitumumab jsou tedy efektivní zejména u pacientů s nemutovanou formou RAS.

Kromě mutací, které se projeví ve funkčnosti intracelulární části receptoru nebo signální dráhy, se mohou vyskytovat funkční poruchy také v ektodoméně receptoru. Je již popsáno několik mutací v ektodoméně EGFR, které mohou vést k rezistenci vůči cílené anti-EGFR terapii. Mutace v ektodoméně EGFR označovaná S492R, v rámci níž dochází k záměně serinu za arginin, vede k rezistenci vůči cetuximabu, ale nikoli vůči panitumumabu. 

Mechanismus překonání rezistence 

Předkládaná práce shrnuje strukturální a biofyzikální studie, které tento rozdíl mezi cetuximabem a panitumumabem vysvětlují. Autoři ukázali, že mutace EGFR S486R přímo blokuje vazbu cetuximabu na EGFR doménu III. I přesto, že se panitumumab váže v oblasti stejného epitopu jako cetuximab, struktura panitumumabu je odlišná. Obsahuje poměrně velkou centrální dutinu, již postrádá cetuximab, pomocí které je schopen se i přes odlišnosti ve struktuře mutovaného EGFR na receptor navázat.

Závěr

Specifická a unikátní struktura panitumumabu tedy umožňuje překonání rezistence způsobené mutací S492R, jež vzniká jako odpověď na léčbu cetuximabem. 

(eza)

Zdroj: Sickmier E. A. et al. The panitumumab EGFR complex reveals a binding mechanism that overcomes cetuximab-induced resistance. PLoS One 2016 Sep 22; 11 (9): e0163366, doi: 10.1371/journal.pone.0163366.

Štítky
Onkologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se