Pacienti s velmi špatnou prognózou při léčbě panitumumabem – stranový rozdíl a vliv molekulárních patologií

Metodika studie

Do klinické studie Valentino byli zařazeni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s nemutovanými (wild type) onkogeny RAS a BRAF. Účastníci dostávali v rámci indukční léčby 5-fluorouracil, leukovorin a oxaliplatinu v režimu FOLFOX-4 v kombinaci s panitumumabem a k podávání udržovací léčby byli randomizováni buď do ramene s monoterapií panitumumabem, nebo do ramene s panitumumabem v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem.

Retrospektivní analýza dat 199 pacientů ze studie Valentino se zaměřila na vliv lokalizace primárního tumoru a přítomnosti určitých mutací. Panel mutací pojmenovaný PRESSING (primary resistance in RAS and BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies) popsal tým italských autorů již ve své předcházející práci z roku 2017. Jedná se o méně časté mutace, které jsou spojeny s neúčinností anti-EGFR léčby. Patří mezi ně amplifikace nebo aktivační mutace HER2, amplifikace MET, fúze genů NTRK, ROS1, ALK a RET, mutace v genu PIK3CA v exonu 20 a inaktivační mutace PTEN a mutace genu AKT1. Vyšetření panelu mutací proběhlo běžnými molekulárně biologickými metodami: imunohistochemicky, in situ hybridizací a sekvenováním nové generace (NGS) s využitím DNA i RNA. Dále byla vyšetřena i mikrosatelitová nestabilita pomocí multiplexové polymerázové řetězové reakce.

Hodnocení PRESSING nálezu (jakýkoliv pozitivní biomarker oproti žádnému) a lokalizace primárního tumoru byly korelovány s mírou celkové odpovědi na léčbu (ORR), přežitím bez progrese onemocnění (PFS) a celkovým přežitím (OS).

Výsledky

V celkové populaci pacientů byl primární tumor lokalizován v 85,4 % případů vlevo a ve 14,6 % vpravo. V rámci dlouhodobého sledování pacientů (medián 26 měsíců) byly u pravostranných tumorů pozorovány horší výsledky než u levostranných: ORR 55,2 vs. 74,1 % (p = 0,037), PFS 8,4 vs. 11,5 měsíce (p = 0,026), 2leté OS 50,2 vs. 65,1 % (p = 0,062).

Přítomnost mutace z PRESSING panelu byla zjištěna ve 24,6 % případů. PRESSING-pozitivní pacienti měli horší výsledky léčby než pacienti bez těchto mutací: ORR 59,2 vs. 75,3 % (p = 0,030), PFS 7,7 vs. 12,1 měsíce (p < 0,001), 2leté OS 48,1 vs. 68,1 % (p = 0,021).

Přínos přidání 5-fluorouracilu a leukovorinu k panitumumabu v rámci udržovací léčby z hlediska parametru PFS byl nezávislý na stranové lokalizaci nádoru či statusu PRESSING mutací. Výsledky léčby byly velmi špatné u pacientů, kteří dostávali panitumumab v monoterapii a měli pravostranný nádor (medián PFS 7,7 měsíce; 2leté OS 38,5 %) nebo mutaci z PRESSING panelu (medián PFS 7,4 měsíce; 2leté OS 47,0 %).

Závěr

Studie ukázala, že souběžné posouzení primární lokalizace tumoru a molekulárních patologií spojených s anti-EGFR rezistencí může pomoci vytipovat pacienty s nemutovanými RAS/BRAF mCRC, kteří mají menší přínos z indukčních režimů s anti-EGFR léčivy a zejména pak z udržovací léčby samostatnou anti-EGFR protilátkou.

(eza)

Zdroj: Morano F., Corallo S., Lonardi S. et al. Negative hyperselection of patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer who received panitumumab-based maintenance therapy. J Clin Oncol 2019 Sep 20: JCO1901254, doi: 10.1200/JCO.19.01254.