Vznik nádoru a jeho metastatická diseminace jsou umožněny změnami ve fungování genů. Současná genomika zkoumá na molekulární úrovni změny, které definují různá stadia progrese k malignitě. Identifikace markerů těchto změn potom může pomoci se včasnou detekcí onemocnění.
Změny ve funkci genů vedoucí ke vzniku nádorového onemocnění mohou nastat mnoha různými způsoby, např. na základě mutací v sekvenci DNA, změn v počtu kopií genu, změn ve struktuře chromozomů nebo methylace na promotorech genů, ale i kvůli různým poruchám na dráze od genu k proteinu (např. nerovnováze v regulaci mikroRNA). Pro složitost těchto biologických procesů je k identifikaci nastalých změn třeba hodnotit řadu různých biomarkerů.
Screeningové vyšetření pro včasnou detekci CRC v léčitelném stadiu by mělo mít adekvátní citlivost a specificitu, a proto by mělo být založeno na panelu biomarkerů, který by pokryl heterogenitu nádorů. Ideálně by mělo být zcela neinvazivní, aby se minimalizoval dopad na pacienty a maximalizovala jejich účast. Těmto požadavkům vyhovuje detekce molekulárních markerů ve vzorku stolice či krve.
Nádorová DNA je − vzhledem ke zvýšené proliferaci a nižší adhezi nádorových buněk − ve stolici relativně abundantní ve srovnání s DNA pocházející ze zdravých buněk střevní výstelky, ale stále je velmi obtížně detekovatelná. 99,99 % veškeré DNA přítomné ve stolici totiž není lidského původu a DNA pocházející z nádoru představuje pouze přibližně 0,5 % z přítomné lidské DNA.
Nové technologie však již umožňují detekovat mutované kopie genů s vysokou citlivostí nutnou pro detekci prekurzorových lézí. V současné době je možné pro screening CRC využít test s mnohočetnými markery, který kombinuje detekci 3 DNA markerů (mutantní KRAS, hypermethylace BMP3 a NDRG4) s imunochemickým testem na hemoglobin. Tento screening dosáhl v klinické studii citlivosti 92,3 % pro CRC a 42,4 % pro pokročilé prekancerózní léze se specificitou 86,6 %.
Dále je možno ve vzorcích stolice detekovat i proteiny (v současnosti se běžně využívá detekce hemoglobinu) a RNA, pro aplikaci těchto technik v klinické praxi je však třeba dalšího výzkumu.
Ačkoli má krev z praktického hlediska několik výhod oproti analýzám stolice (zejména lepší komfort pacientů a absenci rušivé mikroflóry), zatím jsou krevní markery detekovatelné pouze u pokročilých stadií onemocnění, neboť jejich přítomnost v krevním oběhu je podmíněna vaskularizací nádoru nebo fagocytózou nádorových buněk.
Obrovské pokroky v genomice a proteomice vedly k identifikaci mnoha nových biomarkerů, které jsou potenciálně relevantní pro screening CRC. Očekává se, že v nadcházejících letech budou vyvinuty nové technologie, které umožní cílení na vysoce rizikové premaligní léze a karcinomy s vyšší citlivostí i specificitou a s využitím metod co nejméně zatěžujících pacienty.
(este)
Zdroj: van Lanschot M. C. J., Bosch L. J. W., de Wit M. et al. Early detection: the impact of genomics. Virchows Arch Int J Pathol 2017 Jun 1, doi: 10.1007/s00428-017-2159-2 [Epub ahead of print].
