Prof. Dominik Modest z nemocnice Charité v Berlíně konstatoval, že udržovací koncepty léčby v kontextu 1. linie u pacientů s wt-RAS mCRC založené na anti-EGFR mAb jsou stále předmětem vědeckých debat: optimální udržovací léčba po indukční terapii zahrnující fluoropyrimidin, oxaliplatinu a anti-EGFR (FP/OX/anti-EGFR) je stále nejasná. V několika studiích byly zkoumány role udržovacích strategií po indukci protilátkami anti-EGFR a hledán optimální režim udržovací anti-EGFR léčby pacientů s touto diagnózou.
Přednášející upozornil na studii fáze II SAPPHIRE, jejíž výsledky byly publikovány v European Journal of Cancer v roce 2019. Účastnilo se jí 164 pacientů s pokročilým nebo rekurentním wt-RAS CRC, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii (CHT). Nyní dostali 6 cyklů kombinace panitumumab (Pmab) + mFOLFOX6, podávána byla 1× za 2 týdny. Ti, kdo dokončili všech 6 cyklů a nedošlo u nich k progresi nemoci, což bylo 113 osob, byli následně randomizováni do 2 ramen (v poměru 1 : 1) a užívali buď dál Pmab + mFOLFOX6 (rameno 1; n = 56), nebo Pmab + 5-fluorouracil (5-FU)/leukovorin (LV) (rameno 2; n = 57). Obě větve dosáhly primárního cíle, tj. přežití bez progrese (PFS) po 9 měsících od randomizace u více než 30 % probandů, přičemž výsledky byly dokonce signifikantně lepší (46,4 % v rameni 1 vs. 47,4 % v rameni 2). Medián PFS po randomizaci činil 9,1 vs. 9,3 měsíce. Periferní neuropatie (PN) stupně ≥ 2 se objevila u 35,7 % (20) nemocných v rameni 1 vs. 9,3 % (5) v rameni 2.
Závěry této studie tedy naznačují, že podávání kombinace Pmab + 5-FU/LV u pacientů, kteří předtím absolvovali terapii obnášející 6 cyklů kombinace Pmab + mFOLFOX6, může být u zmíněné skupiny nemocných smysluplné. Ve skupině užívající Pmab + 5-FU/LV se vyskytovala PN stupně ≥ 2 méně než ve skupině pokračující v kombinaci Pmab + mFOLFOX6.
Italské multicentrické randomizované otevřené studie fáze II VALENTINO se účastnilo 229 pacientů s dosud neléčeným neresekovatelným wt-RAS mCRC. Medián věku činil 64 let.
Nejprve podstoupili 4měsíční indukční fázi, během níž dostali 8 cyklů kombinace Pmab + FOLFOX4, a poté byli randomizováni do 2 ramen (v poměru 1 : 1) a užívali udržovací terapii. Tu tvořil buď samotný panitumumab (rameno 2; n = 112), nebo kombinace Pmab + 5-FU/LV (rameno 1; n = 117). Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS po 10 měsících od randomizace. Léčba trvala do progrese nemoci, výskytu neakceptovatelné toxicity nebo vysazení na přání pacienta.
Medián doby sledování činil 18,0 měsíců, celkem bylo v této době známo 169 případů progrese nemoci nebo úmrtí. Po 10 měsících od randomizace byla udržovací terapie samotným panitumumabem při porovnání s kombinací inferiorní (49,0 vs. 59,9 %).
Během udržovací fáze se ve skupině léčené kombinací objevilo více nežádoucích příhod (NP) stupně ≥ 3 (42,4 % [36] vs. 20,3 % [16] pacientů) i více NP souvisejících s užíváním panitumumabu než ve skupině užívající samotný Pmab (31,8 % [27] vs. 16,4 % [13] pacientů).
Závěrem studie VALENTINO je tedy zjištění, že u nemocných s wt-RAS mCRC měla udržovací terapie samotným panitumumabem inferiorní účinnost z hlediska PFS v porovnání s kombinací Pmab + 5-FU/LV, ta však vykazovala větší toxicitu.
Randomizovaná studie fáze II PANAMA (též označovaná AIO-KRK-0212) rovněž porovnávala udržovací léčbu kombinací Pmab + 5-FU/LV, druhé rameno však užívalo nikoliv samotný Pmab, ale samotnou 5-FU/LV. Nejprve byli všichni pacienti předléčeni 6 cykly kombinace Pmab + FOLFOX a poté rozděleni (v poměru 1 : 1) k podání jedné ze zmíněných 2 možností léčby.
Udržovací terapie v podobě kombinace 5-FU/LV + panitumumab prokázala superioritu v porovnání se samotnou 5-FU/LV (PFS 8,8 vs. 5,7 měsíce; celkové přežití [OS] 28,7 vs. 25,7 měsíce; poměr rizik [HR] 0,84; p = 0,32) a měla by být u pacientů s wt-RAS mCRC zvážena jako preferovaný udržovací režim po kombinaci FOLFOX + panitumumab.
Na hodnocení rozdílu zmíněných 2 režimů udržovací léčby v ukazateli OS ve studii PANAMA je podle přednášejícího příliš brzy, i když trend se jeví povzbudivě.
Užívání kombinace 5-FU/LV + panitumumab jakožto udržovacího režimu bylo dobře tolerováno.
O příslibech, které s sebou nese využití tekuté biopsie v precizní onkologii, a jejím zapojení při překonávání rezistence na anti-EGFR mAb hovořil prof. Andrea Sartore-Bianchi z Milánské univerzity.
Rezistence vůči monoklonálním protilátkám anti-EGFR je predominantně řízena mutacemi RAS a mutací na extracelulární doméně (ECD) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Může být monitorována pomocí cirkulující nádorové DNA (ctDNA) v plazmě. Po vysazení anti-EGFR terapie se senzitivita nádoru na lék u těchto pacientů obnoví.
Ad hoc studie ukázaly slibné výsledky, je-li anti-EGFR léčbě dána opětovná šance („opětovné vyzvání“, rechallenge), tj. je-li znovu nasazena na základě kliniky (viz např. studie CRICKET). V publikacích však zatím nebyla k dispozici data týkající se intervenčního použití ctDNA.
Z výše uvedených důvodů byla koncipována studie fáze II CHRONOS, která hodnotila opětovné nasazení anti-EGFR (panitumumabu) u pacientů s mCRC pomocí ctDNA. Vhodní byli takoví, kteří se léčili pro wt-RAS/BRAF mCRC, s výkonnostním statusem (PS) ECOG 0–2, a nejprve dosáhli objektivní odpovědi, a pak u nich došlo k progresi na jakékoliv linii léčby obsahující mAb anti-EGFR. Zároveň platilo, že při použití ctDNA po progresi na posledním režimu neobsahujícím anti-EGFR mAb byl zjištěno, že nemají mutace RAS/BRAF ani na ektodoméně EGFR. Panitumumab byl podáván intravenózně v dávce 6 mg/kg každé 2 týdny, a to až do progrese.
Od srpna 2019 do listopadu 2020 podstoupilo screening tekutou biopsií 52 pacientů. Negativní výsledek stran mutací RAS/BRAF/EGFR byl zaznamenán u 69 % (36) osob a z nich bylo nakonec zařazeno do sledování 27 ve 4 centrech. Medián věku činil 64 let (42–80), PS ECOG 0 mělo 50 % z nich. Předchozí anti-EGFR léčbu užívalo 63 % v 1. linii, 15 % ve 2. linii a 22 % ve 3. nebo dalších liniích. Rechallenge anti-EGFR mAb podle výsledků tekuté biopsie vedla k dosažení další objektivní odpovědi u třetiny pacientů (tím byl splněn primární cíl studie). Kontroly nemoci (parciální odpovědi nebo stabilizace po dobu > 4 měsíce) bylo dosaženo u 59 % (16 z 27). Medián PFS činil 16 týdnů, medián doby trvání odpovědi 17 týdnů. Pozorovaná toxicita byla maximálně stupně 3, především dermatologického rázu a objevila se u 19 % pacientů.
O opětovném nasazení anti-EGFR u mCRC se diskutovalo i v průběhu červnového kongresu ASCO 2021. V dnešní době se tímto tématem zabývá řada probíhajících studií (viz ClinicalTrial.gov), většinou fáze II.
Ukazuje se, že rechallenge anti-EGFR mAb by v kontextu kontinua péče o pacienty s mCRC měla být zvažována. Tato terapeutická strategie vychází z vědeckých poznatků o chování ECD klonů EGFR zapříčiňujícím rezistenci vůči anti-EGFR protilátkám. Mohly by být monitorovány tekutou biopsií.
Jak vyplývá ze studie CHRONOS, opětovné nasazení anti-EGFR léčby s využitím ctDNA má 3 výhody oproti rechallenge založené na klinice:
Zajímavá data přednesl také dr. Joan Maurel z Barcelonské univerzity. Týkala se pacientů s karcinomem střední třetiny rekta ve stadiu T3, s čistou mezorektální fascií (MRF), u nichž je, jak uvedl, kontroverzním tématem potřeba předoperační radioterapie.
U tohoto souboru jeho tým už dříve hlásil 20% kompletní patologickou odpověď (pCR) v geneticky neselektované populaci, která neoadjuvantně užívala kombinaci CAPOX + bevacizumab (anti-VEGF protilátka). U pokročilého CRC vede ke zvýšení míry celkové léčebné odpovědi (ORR) doplňkové genotypování populace, která nemá mutace BRAF, KRAS, NRAS ani PIK3CA (tj. je wt-BRAF/KRAS/NRAS/PIK3CA = 4wt). Tým dr. Maurela předpokládal, že 20% pCR by se mohla zlepšit u této vybrané populace (4wt) kombinováním CHT + anti-EGFR protilátky. Proto byla koncipována studie PIER.
Multicentrická jednoramenná klinická studie fáze II PIER hodnotila bezpečnost a účinnost neoadjuvantního podávání kombinace mFOLFOX6 + Pmab u pacientů ve věku < 75 let, s 4wt karcinomem střední třetiny rekta (T3) a čistou MRF, kteří byli kandidáty na R0 resekci se záchovou svěrače. Pacienti dostali 6 cyklů a absolvovali restaging pomocí MRI a sigmoideoskopie. Ti, u nichž nebyla zjištěna progrese, podstoupili po 4 týdnech od posledního cyklu totální mezorektální excizi, u nemocných s progresí byla zvolena chemoradioterapie. Primární cílový ukazatel tvořila pCR.
Studijní soubor tvořilo 34 pacientů. V populaci ITT (intention-to-treat) byla pozorována pCR u třetiny pacientů (32,3 %; 11 osob) a téměř úplná patologická odpověď u více než poloviny (52,9 %; 17 osob). Úplné nebo téměř úplné odpovědi dosáhlo 50 %. Plnou compliance s indukcí jevilo 88 %.
Toxicita neoadjuvantní léčby stupně 3/4 se vyskytla u 54 % nemocných a byla konzistentní s bezpečnostním profilem kombinace FOLFOX + Pmab.
Uvedené výsledky podle názoru přednášejícího ospravedlňují studie s výše popsaným přístupem k léčbě a doprovodnou strategii „sledování a vyčkávání“ (watch and wait) u pacientů, kteří dosáhli kompletní klinické odpovědi (tzn. remise a vymizení nádoru bez chirurgické léčby).
Eva Srbová
redakce MeDitorial
Zdroje:
1. Update on anti-EGFR therapy across the RAS wild-type CRC continuum of care. Virtual ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2021.
2. Munemoto Y., Nakamura M., Takahashi M. et al. SAPPHIRE: a randomised phase II study of planned discontinuation or continuous treatment of oxaliplatin after six cycles of modified FOLFOX6 plus panitumumab in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer 2019; 119 : 158−167, doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.006.
3. Pietrantonio F., Morano F., Corallo S. et al. Maintenance therapy with panitumumab alone vs panitumumab plus fluorouracil-leucovorin in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5 (9): 1268−1275, doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1467.
4. Sartore-Bianchi A., Pietrantonio F., Lonardi S. et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: the CHRONOS trial. J Clin Oncol 2021; 39 (15_suppl.): 3506, doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3506.
5. Fernandez-Martos C., Pericay C., Maurel J. et al. Phase II trial of neoadjuvant mFOLFOX 6 with panitumumab (P) in T3 rectal cancer with clear mesorectal fascia (MRF) and KRAS, NRAS, BRAF, PI3KCA wild type (4WT). GEMCAD 1601 PIER trial. J Clin Oncol 2021; 39 (15_suppl.): 3512, doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3512.
