Zkušenosti s léčbou nivolumabem u pacienta s BRAF mutovaným maligním melanomem s mozkovými metastázami

Pacient M. Z., narozený v roce 1959, s pozitivní rodinnou anamnézou (otec zemřel v 74 letech na maligní melanom) a s pozitivní osobní anamnézou. V roce 2008 prodělal operaci a podání radiojodu pro papilární karcinom štítné žlázy pT3 pN1. Dále mu byl endoskopicky odstraněn v roce 2012 kancerizovaný polyp rekta. Obě malignity byly v dlouhodobé remisi.

Pacientovi byla v lednu 2010 provedena excize maligního melanomu z oblasti pravé lopatky – histologicky se jednalo o nodulární maligní melanom s ulcerací pT3b, s aktivační mutací genu BRAF V600E, následná reexcize byla bez průkazu nádorových buněk. Nabízenou adjuvantní imunoterapii interferon pacient odmítl, na dispenzární kontroly nechodil.

K relapsu onemocnění došlo v září 2015, kdy byl došetřován na spádové neurologii pro zmatenost a poruchu vyjadřování. CT mozku prokázalo metastázu frontálně vpravo s rozsáhlým perifokálním edémem, CT trupu generalizaci do plic, jater, nadledviny, lymfatických uzlin mediastina a retroperitonea. Byla provedena biopsie levé nadledviny, která potvrdila metastázu maligního melanomu. V Nemocnici Na Homolce byla provedena resekce mozkové metastázy a radiochirurgické ošetření gamanožem 2 dalších drobných mozkových metastáz, jež nebyly na vstupním CT patrné.

V listopadu 2015 pacient přišel na naše pracoviště k zahájení systémové léčby. Byl ve výborném celkovém stavu, bez jakéhokoliv neurologického deficitu. S ohledem na rozsáhlé metastatické postižení byl v 1. linii nasazen BRAF inhibitor vemurafenib v dávce 960 mg 2× denně, od ledna 2016 jsme zahájili kombinační terapii s MEK inhibitorem cobimetinibem v rámci specifického léčebného programu. Již během 1. kombinovaného cyklu léčby se objevily život ohrožující komplikace v podobě febrilií, aftózní stomatitidy a pankolitidy. Potíže byly vyhodnoceny jako nežádoucí účinek cobimetinibu a po zvládnutí akutní situace pacient pokračoval v monoterapii vemurafenibem v redukované dávce 720 mg 2× denně. Tolerance této léčby byla přiměřená, s mírnými nežádoucími účinky, jako suchost kůže a tvorba keratoakantomů. Restaging po 3 měsících prokázal regresi onemocnění, léčebná odpověď trvala 6 měsíců.

V červnu 2016 onemocnění progredovalo ve všech lokalitách včetně mozku, celkový stav pacienta byl ale nadále výborný, proto jsme požádali pojišťovnu o schválení úhrady nivolumabu v 2. linii léčby. Žádosti pojišťovna vyhověla a v červenci 2016 pacient začal s léčbou. Při zahájení terapie ho trápily bolesti zad na podkladě retroperitoneální lymfadenopatie – bolesti byly tlumeny kombinací metamizol a hydromorfon. Léčebná odpověď nastoupila po dvou měsících, kdy bylo pro ústup bolestí možno analgetika zcela vysadit. Kontrolní magnetická rezonance mozku prokázala zmenšení metastatických ložisek a úplné vymizení drobnějších lézí. Tolerance léčby byla výborná, žádné nežádoucí účinky se neobjevily. Proto jsme pokračovali v léčbě do dalšího přešetření do ledna 2017. CT trupu ukázalo smíšenou léčebnou odpověď, magnetická rezonance mozku pak další zmenšení ložisek.

K progresi došlo po dalších 2 měsících v březnu 2017. Progrese se primárně manifestovala metastázou v oblasti levého kolene s osteolýzou levého femuru. Pro bolesti bylo nutno znovu zahájit terapii opiáty a byla provedena analgetická radioterapie v dávce 36,0 Gy. Progrese byla následně potvrzena i na CT trupu a magnetické rezonanci mozku. Terapie nivolumabem byla po 9 měsících ukončena. Dvě nová metastatická ložiska v mozku byla ošetřena gamanožem. Po ukončení imunoterapie byl pacientův stav nadále velmi slušný, ECOG 1, v denních aktivitách byl limitován pouze bolestmi levého kolene. Přál si další aktivní onkologickou léčbu, proto byla zahájena paliativní chemoterapie dakarbazin. Po dvou cyklech však nastala rychlá progrese onemocnění, celkové zhoršení stavu, rozvoj Léčba maligního melanomu epileptických záchvatů, k další terapii nebyl únosný. Pacient zemřel po měsíci v červenci 2017.

V době zahájení systémové léčby měl pacient přítomny prognosticky nepříznivé vícečetné mozkové metastázy a elevaci LDH. Trvání odpovědi na léčbu 1. linie BRAF inhibitorem bylo 6 měsíců, velmi pěkná odpověď byla zaznamenána především ve 2. linii, kdy došlo k regresi mozkových metastáz. Sekvenční terapií vemurafenib/nivolumab a její kombinací s lokálním ošetřením neurochirurgickými metodami se podařilo docílit dlouhodobé kontroly onemocnění. Celkově pacient přežíval 22 měsíců ve výborné kvalitě života.

MUDr. Šárka Stuhlová

Onkologické oddělení Nemocnice Jihlava