První zkušenost s nivolumabem u pacienta s metastatickým karcinomem ledviny

Popis případu

Pacient X. Y., narozen v roce 1967, v anamnéze bez výrazných komorbidit (st. p. hemithyroidektomii pro benigní onemocnění štítné žlázy s následnou substituční léčbou). Rodinná anamnéza bez onkologické zátěže. Z rizikových faktorů karcinomu ledviny u nemocného zjištěno kouření od 17 let věku.

Pacient postupně pozoroval asi 2 týdny zhoršování dechu. Koncem října 2017 vyšetřen akutně na urgentním příjmu s dušností. Na RTG plic nález fluidothoraxu vlevo (obr. 1). Na podkladě nálezu nemocný hospitalizován na plicním oddělení, doplněno CT hrudníku s nálezem tumorového postižení pleury a plic. U pacienta provedena drenáž hrudního hemoragického výpotku s následnou talkáží. Vzhledem k podezření na onkologické postižení byla provedena biopsie pod CT kontrolou z ložiska na pleuře. Histologie prokázala metastázu světlobuněčného renálního karcinomu, grade 2. Doplněno CT vyšetření břicha s nálezem tumorového postižení levé ledviny (obr. 2). Nález uzavřen: Tu renis l. sin, T4NxM1 (PUL, PLE, LYM), KS IV. Nález inoperabilní, v mezioborové komisi doporučena systémová onkologická léčba. Podle MSKCC pacient klasifikován do střední prognostické skupiny.

Terapie 1. linie

U pacienta jsme indikovali terapii sunitinibem, startovací dávka 50 mg/den, režim 4/2. Léčba probíhala od 11/2017 do 08/2018. Tolerance terapie byla bez výraznějších komplikací: objevila se aftózní stomatitida, hand-foot syndrom, únava, průjem – vše stupně 1–2. Bez nutnosti redukce dávky či změny dávkovacího schématu. První kontrolní CT vyšetření po 3 měsících prokázalo významnou regresi v oblasti pleury, plic i primárního tumoru v levé ledvině. Pacient následně naplánován k odložené nefrektomii vlevo, kterou absolvoval 17. 4. 2018 v době 2týdenní pauzy dávkovaní sunitinibu. Výkon bez komplikací. Histologické vyšetření prokázalo nekrotické změny v oblasti levé ledviny, bez viabilní nádorové tkáně, R0 resekce. Pacient dále pokračoval v systémové léčbě. Na dalším CT (07/2018) ale nález nových kostních metastatických ložisek v oblasti pánve.

Terapie 2. linie

U pacienta jsme indikovali podání cabozantinibu. Celkem probíhala léčba 3 měsíce, od srpna 2018 do listopadu 2018. Léčba byla zahájena v dávce 60 mg/den. Tolerance terapie byla bez nutnosti redukce dávky. Převažovala únava, hubnutí a hand-foot syndrom či arteriální hypertenze, vše stupně 1. V listopadu 2018 si začal pacient stěžovat na bolesti zad a iritační projevy v oblasti pravé dolní končetiny. Na kontrolním CT vyšetření (11/2018) nález progrese kostního metastatického postižení. Následně byla ukončena terapie cabozantinibem (obr. 3). Terapie 3. linie Vzhledem k výbornému celkovému stavu (PS 0–1) byla u pacienta zahájena i léčba třetí linie, tentokrát jsme podali imunoterapii – nivolumab. První dávka byla 240 mg, dále po 2 týdnech byl léčen v dávce 480 mg v 4týdenním intervalu. Léčbu jsme zahájili v prosinci 2018. Po vysazení cabozantinibu došlo k vymizení projevů výše popsaných nežádoucích účinků. Přibližně po 6 týdnech terapie nivolumabem se u pacienta vyskytl otok v oblasti nártu levé dolní končetiny. Otok byl výrazně bolestivý, pacienta omezoval v chůzi (obr. 4). RTG bez průkazu traumatických či metastatických změn, pacient vyšetřen na traumatologické ambulanci, v poradně pro lymfedémy. V laboratoři bez patologických změn, včetně zánětlivých parametrů. Sonografické vyšetření bez průkazu trombózy. Příčina nebyla jasně zjištěna, proto zahájen symptomatický postup – lokálně nesteroidní analgetika, obvazy. Postupně došlo k regresi nálezu. U pacienta jsme neindikovali podání topických či celkových kortikoidů. Pacient nadále pokračoval v imunoterapii, bez přerušení. Na kontrolním CT vyšetření v únoru 2019 popsána progrese onemocnění v oblasti pánevního skeletu. Vzhledem ke specifickému účinku imunoterapie jsme pokračovali dále ve stávající léčbě. Současně jsme indikovali ozáření na oblast největší bolesti – křížová kost a lopata kosti kyčelní vpravo, dávka 3/30 Gy. Záměr radioterapie byl jednak analgetický, jednak měl i potencovat imunoterapii vyvoláním abskopálního efektu. Dále se v počátku léčby nivolumabem rozvinula podkožní rezistence v oblasti levé lopatky, která po 3 měsících terapie přestala progredovat, navíc došlo i ke zmírnění bolesti v oblasti pánve. Pozorovali jsme klinický benefit léčby. V plánu je provedení kontrolního CT vyšetření s odstupem 6 týdnů od předchozího CT.

Závěr a diskuze

Standardně máme k dispozici 3 linie systémové léčby u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin. Novou možností je i podání imunoterapie – nivolumabu. Tato léčba by neměla být při splnění indikačních podmínek pacientům odepírána. Aktuálně široce diskutovanou otázkou je, zda ji indikovat ve druhé, nebo až ve třetí linii. V krátké budoucnosti ale očekáváme i v běžné praxi podání imunoterapie (nivolumab + ipilimumab) v první linii léčby u pacientů se středním a nepříznivým rizikem. Dalším postupem bude i kombinace imunoterapie a TKI. V klinické praxi je ale nutno zvažovat i možné nežádoucí účinky imunoterapie, které mají jiný charakter než dosud používaná onkologická léčba. Prezentovaný pacient byl léčen 2 liniemi TKI a ve třetí linii imunoterapií. Lze diskutovat několik témat (indikace 1. linie, indikace odložené nefrektomie apod.). U našeho pacienta jsme do druhé linie volili cabozantinib. Důvodem byla rychlá progrese po předchozím TKI (po dočasné výrazné odpovědi), kostní metastatické postižení (viz podskupinové analýzy pacientů), ale i limitace aktuální úhradovou vyhláškou (nivolumab lze podat i ve třetí linii). Pacient léčbu imunoterapií toleroval dobře, došlo k vymizení mírných nežádoucích účinků po TKI. Je otázkou, zda zmíněné potíže v oblasti končetiny byly v souvislosti s imunoterapií. Po symptomatické léčbě došlo k postupné regresi bez nutnosti podání kortikoidů. Důležitou skutečností byl klinický benefit imunoterapie.

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Komplexní onkologické centrum, Krajská nemocnice Liberec, a.s.