Sekvenční terapie braf/mek a anti-pd-1 u pacientky s maligním melanomem

Úvod

Léčba metastatického maligního melanomu doznala v posledních letech významných změn. Do roku 2011 byla v ČR k dispozici pro léčbu metastatického nebo inoperabilního onemocnění pouze chemoterapie, kdy zlatým standardem byla aplikace dakarbazinu. Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je v současné době cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib u nemocných s mutací genu BRAF) a imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab).

Specifickou skupinu maligního melanomu tvoří pacienti s mutovanou formou genu BRAF, kdy může být použita celá škála dostupných léků, ale dosud není stanovena optimální sekvence. Následující případ demonstruje účinnost anti-PD-1 cíleného léku – nivolumabu, po iniciální léčbě BRAF/MEK inhibitorem (dabrafenib, trametinib). Kazuistika 55letá pacientka s maligním melanomem v oblasti P paže (pT3bpN1 (1mi/2)M0) byla poprvé vyšetřena v ambulanci kliniky onkologie a radioterapie FN Hradec Králové v srpnu 2015, půl roku po primárním chirurgickém výkonu, kdy v průběhu tohoto času byla provedena celkem 3× reexcize pro lokální recidivu. V rámci léčebného plánu byla pacientce nabídnuta účast v klinické studii CheckMate 238, kterou však pacientka odmítla a rozhodla se léčit experimentální metodou v podobě nádorové vakcíny. Pacientka léčbu vakcínou podstupovala na zahraničním pracovišti od 10. 8. 2015 do 31. 3. 2016. I přes to, že v průběhu terapie vakcínami podstoupila celkem 5× chirurgický výkon pro lokální relaps, podstoupila pacientka kontrolní CT vyšetření až v dubnu 2016, kde byla prokázána generalizace od mozku, jater, sleziny, plic a dále uzlinové a podkožní postižení v pravé axile a pravém prsu (viz obr 1a, b). K vyloučení možné duplicity tumoru prsu byla provedena core cut biopsie, kde však histologicky verifikována metastáza maligního melanomu.

Vzhledem k nálezu mutované formy BRAF genu byla u pacientky zahájena v květnu 2016 léčba BRAF inhibitorem (dabrafenib) a po schválení úhrady pojišťovnou v rámci specifického léčebného programu (MEK117341) i v kombinaci s MEK inhibitorem (trametinib). Současně podstoupila pacientka lokální terapii mozkových metastáz (viz obr. 2). Léčba BRAF/MEK inhibitorem musela být opakovaně přerušena pro febrilní stavy. Léčba musela být ukončena po 2 měsících pro přetrvávající febrilie i při redukci dávek. Kontrolní CT verifikovalo dobrou odpověď, kdy bylo dosaženo povšechné regrese metastáz, kompletní vymizení metastáz plic a kontroly onemocnění v CNS (viz obr. 1c, d).

Vzhledem k dobré odpovědi po schválení úhrady pojišťovnou byla zahájena od srpna 2016 léčba nivolumabem, na které dosaženo stabilizace onemocnění, trvající doposud. Tato léčba je tolerována bez větších komplikací.

Závěr

Stále nezodpovězenou otázkou v současné době zůstává správné načasování terapie, za jaké podmínky je výhodnější u pacienta s mutovanou formou genu BRAF zahájit léčbu kombinací cílených léků, nebo se naopak přiklonit k léčbě imunomodulační. Bohužel doposud neexistuje jakýkoliv prediktivní marker, který by nám pomohl v rozhodování, zda jako první léčbu zvolit imunoterapii, nebo léčbu BRAF/MEK inhibitory. V reálném světě jsme často stavěni do situace, kde na jedné straně máme k dispozici výsledky klinických studií, na druhé straně je použití těchto preparátu regulováno plátci zdravotní péče. Zdravotní pojišťovny zaujímají roli regulátora v podobě vydávání úhradových vyhlášek. V reálném světě jsme tedy v případě pacientů s mutovanou formou BRAF genu vystaveni situaci volby mezi BRAF inhibitory v monoterapii (pro kombinaci je nutné žádat o schválení zdravotní pojišťovnu) a imunoterapií (od ledna 2017 získal úhradu nivolumab). Problémem je skutečnost, že oba léky mají úhradu pouze pro nepředléčené pacienty a klinický onkolog je tak tlačen do rozhodování podobajícího se Sofiině volbě. V případě progrese na jednom z daných léků je poté nutno žádat zdravotní pojišťovnu o schválení další linie léčby ještě nepoužitým preparátem.

Z biologického hlediska účinku současných léků používaných v léčbě generalizovaného maligního melanomu se zdá mít racionální využití sekvence krátkodobé léčby BRAF/MEK inhibitory s následnou imunomudulační terapií 1). Tento předpoklad nebyl dosud potvrzen v prospektivní randomizované studii, ale v současné době však probíhá nábor do klinické studie EA6134, která se snaží právě definovat optimální sekvenci, kdy je porovnávána v první linii kombinační terapie BRAF/MEK inhibitory s kombinační imunomodulační terapií anti-CLTA4/anti-PD-1.²)

Literatura

1. Ilieva KM et al. Effects of BRAF mutations and BRAF inhibition on immune responses to melanoma. Mol Cancer Ther. 2014 Dec;13(12):2769-83.
2. [ClinicalTrials.gov [www.clinicaltrials.gow] A service of the U.S. National Institutes of Health [aktualizováno 7. února 2016; citováno 8. února 2016]. Dostupný z: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02224781].

MUDr. Jindřich Kopecký

Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové