Léčba metastatického maligního melanomu doznala v posledních letech významných změn. Do roku 2011 byla v ČR k dispozici pro léčbu metastatického nebo inoperabilního onemocnění pouze chemoterapie, kdy zlatým standardem byla aplikace dakarbazinu. Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je v současné době cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib u nemocných s mutací genu BRAF) a imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab).
Specifickou skupinu maligního melanomu tvoří pacienti s mutovanou formou genu BRAF, kdy může být použita celá škála dostupných léků, ale dosud není stanovena optimální sekvence. Následující případ demonstruje účinnost anti-PD-1 cíleného léku – nivolumabu, po iniciální léčbě BRAF/MEK inhibitorem (dabrafenib, trametinib). Kazuistika 55letá pacientka s maligním melanomem v oblasti P paže (pT3bpN1 (1mi/2)M0) byla poprvé vyšetřena v ambulanci kliniky onkologie a radioterapie FN Hradec Králové v srpnu 2015, půl roku po primárním chirurgickém výkonu, kdy v průběhu tohoto času byla provedena celkem 3× reexcize pro lokální recidivu. V rámci léčebného plánu byla pacientce nabídnuta účast v klinické studii CheckMate 238, kterou však pacientka odmítla a rozhodla se léčit experimentální metodou v podobě nádorové vakcíny. Pacientka léčbu vakcínou podstupovala na zahraničním pracovišti od 10. 8. 2015 do 31. 3. 2016. I přes to, že v průběhu terapie vakcínami podstoupila celkem 5× chirurgický výkon pro lokální relaps, podstoupila pacientka kontrolní CT vyšetření až v dubnu 2016, kde byla prokázána generalizace od mozku, jater, sleziny, plic a dále uzlinové a podkožní postižení v pravé axile a pravém prsu (viz obr 1a, b). K vyloučení možné duplicity tumoru prsu byla provedena core cut biopsie, kde však histologicky verifikována metastáza maligního melanomu.
Vzhledem k nálezu mutované formy BRAF genu byla u pacientky zahájena v květnu 2016 léčba BRAF inhibitorem (dabrafenib) a po schválení úhrady pojišťovnou v rámci specifického léčebného programu (MEK117341) i v kombinaci s MEK inhibitorem (trametinib). Současně podstoupila pacientka lokální terapii mozkových metastáz (viz obr. 2). Léčba BRAF/MEK inhibitorem musela být opakovaně přerušena pro febrilní stavy. Léčba musela být ukončena po 2 měsících pro přetrvávající febrilie i při redukci dávek. Kontrolní CT verifikovalo dobrou odpověď, kdy bylo dosaženo povšechné regrese metastáz, kompletní vymizení metastáz plic a kontroly onemocnění v CNS (viz obr. 1c, d).
Vzhledem k dobré odpovědi po schválení úhrady pojišťovnou byla zahájena od srpna 2016 léčba nivolumabem, na které dosaženo stabilizace onemocnění, trvající doposud. Tato léčba je tolerována bez větších komplikací.
Stále nezodpovězenou otázkou v současné době zůstává správné načasování terapie, za jaké podmínky je výhodnější u pacienta s mutovanou formou genu BRAF zahájit léčbu kombinací cílených léků, nebo se naopak přiklonit k léčbě imunomodulační. Bohužel doposud neexistuje jakýkoliv prediktivní marker, který by nám pomohl v rozhodování, zda jako první léčbu zvolit imunoterapii, nebo léčbu BRAF/MEK inhibitory. V reálném světě jsme často stavěni do situace, kde na jedné straně máme k dispozici výsledky klinických studií, na druhé straně je použití těchto preparátu regulováno plátci zdravotní péče. Zdravotní pojišťovny zaujímají roli regulátora v podobě vydávání úhradových vyhlášek. V reálném světě jsme tedy v případě pacientů s mutovanou formou BRAF genu vystaveni situaci volby mezi BRAF inhibitory v monoterapii (pro kombinaci je nutné žádat o schválení zdravotní pojišťovnu) a imunoterapií (od ledna 2017 získal úhradu nivolumab). Problémem je skutečnost, že oba léky mají úhradu pouze pro nepředléčené pacienty a klinický onkolog je tak tlačen do rozhodování podobajícího se Sofiině volbě. V případě progrese na jednom z daných léků je poté nutno žádat zdravotní pojišťovnu o schválení další linie léčby ještě nepoužitým preparátem.
Z biologického hlediska účinku současných léků používaných v léčbě generalizovaného maligního melanomu se zdá mít racionální využití sekvence krátkodobé léčby BRAF/MEK inhibitory s následnou imunomudulační terapií 1). Tento předpoklad nebyl dosud potvrzen v prospektivní randomizované studii, ale v současné době však probíhá nábor do klinické studie EA6134, která se snaží právě definovat optimální sekvenci, kdy je porovnávána v první linii kombinační terapie BRAF/MEK inhibitory s kombinační imunomodulační terapií anti-CLTA4/anti-PD-1.2)
Literatura
MUDr. Jindřich Kopecký
Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
