Neurotoxicita jako nežádoucí účinek Nivolumabu

9. 12. 2019

Inzerce

Aneta Kyllarová, Mária Hanišová, Jindřich Kopecký Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

63letý pacient podstoupil v prosinci roku 2015 cytoredukční výkon pro tumor ledviny vpravo s radiologicky potvrzenou generalizací do skeletu v oblasti 11. hrudního obratle a mnohočetně do plic (obr. 1, 2). Histologicky byl verifikován světlobuněčný karcinom grade 3 až 4 s okrsky sarkomatoidní diferenciace.

Od prosince 2015 do dubna 2016 byl pacient léčen v rámci 1. linie sunitinibem, v dávce 50 mg denně v režimu 4+2. Pro horší toleranci (nevolnosti, anorexii) bylo schéma léčby změněno na 2+1. Současně s cílenou terapií byl pacient léčen od února 2016 denosumabem. Již v rámci prvního restagingového vyšetření v dubnu 2016 byla popsána progrese jak velikosti, tak i počtu metastatických ložisek v plicích.

Pro progredující bolesti v oblasti zad byla opakovaně upravována analgetická medikace s nutností podávání opiátů a následně i aplikací analgetické radioterapie na oblast Th 9–12 v celkové dávce 20 Gy za hospitalizace. Tato hospitalizace byla komplikována průjmy, kdy byla opakovaně vyloučena jakákoliv infekční etiologie s dobrou odpovědí na antidiaroika a probiotika.

Od května 2016 byl pacient léčen v rámci specifického léčebného programu nivolumabem v dávce 300 mg každé dva týdny. Pacient absolvoval všech šest dávek nivolumabu bez jakýchkoliv klinických či laboratorních známek imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Během léčby naopak došlo k postupnému zmírnění bolestí zad, což umožnilo redukci dávek opiátů. Na kontrolním CT vyšetření, provedeném po aplikaci 6. dávky nivolumabu v červenci 2016, byla nově popsána fraktura obratového těla Th 11 s regresí velikosti měkotkáňové expanze do durálního vaku a parciální regrese velikosti plicních ložisek (obr. 3, 4).

14 dní po podání poslední dávky nivolumabu byl pacient vyšetřován pro postupně progredující nespecifické obtíže, jako motání hlavy, neklid a občasné nekontrolovatelné pohyby. Kontrolní laboratorní výsledky nevykazovaly jakékoliv anomálie. Z chronické medikace pacient v době objevení se obtíží užíval pouze transdermální fentanyl. V rámci restagingu bylo doděláno i CT hlavy, které neprokázalo ložiskové postižení mozku. Klinický stav pacienta byl neurologem uzavřen jako stav generalizované dyskineze typu chorey.

Vzhledem k podezření na možnou souvislost s toxicitou nivolumabu byl pacient hospitalizován k dovyšetření etiologie těchto neuropsychických změn. Provedená magnetická rezonance mozku vyloučila možnost metastatického postižení mozku, čerstvé ischémie či přítomnosti abscesů. Popsán byl pouze patologicky zvýšený signál v oblasti bazálních ganglií bilaterálně, nevylučující možnost toxického postižení (obr. 5). Dalšími vyšetřeními pak byla vyloučena infekční či autoimunitní příčina v séru. Vyšetření mozkomíšního moku vyloučilo virovou i bakteriální infekci, včetně přítomnosti nádorových buněk. Specifické neuroimunologické vyšetření (Topelex) likvoru prokázalo pouze pozitivitu paraneoplastického antigenu Ma2 v IgG třídě a vyšší zastoupení lymfocytů, z nichž většinu tvořily CD4+ T lymfocyty.

V souladu s doporučeními managementu nežádoucích účinků byl pacient hospitalizován a byla zahájena léčba vysokodávkovaným kortikosteroidem (Solu-Medrol) v dávce 2 mg na kilogram a den. Během léčby kortikosteroidy byl rovněž podáván Cotrimoxazol jako prevence možných infekčních komplikací. Navzdory této léčbě došlo k další progresi neurologických obtíží, ke kterým se nově přidaly i paranoické halucinace se suicidálními myšlenkami. Ve spolupráci s psychiatry a neurology byla opakovaně upravována antipsychotická medikace. Efektivní byla až kombinace clonazepamu, haloperidolu, olanzapinu a tisercinu.

Vzhledem k neúčinnosti kortikoterapie byla imunosupresivní  léčba eskalována podáním infliximabu v dávce 5 mg/kg 19. 08. 2017. I tato léčba však byla bez výraznějšího efektu.

Pacient i rodina trvali na dimisi. S pacientem a rodinou byla opakovaně probrána situace a doporučeno setrvání v nemocnici. Dle psychiatrického konzilia byl pacient shledán schopným podpisu negativního reverzu. 23. 08. 2017, navzdory našemu doporučení, byl pacient propuštěn z nemocnice. Aplikace antipsychotické medikace a terapie kortikoidy byla zajištěna cestou domácí hospicové péče. U pacienta bylo plánováno podání další dávky infilximabu, ke kterému se však pacient i přes opakované výzvy již nedostavil.

Za tři týdny od dimise byl pacient akutně přijat do nemocnice pro soporózní stav a febrilie. V laboratoři nebyly mimo zvýšených známek zánětu nalezeny žádné abnormality. Vzhledem ke klinickému obrazu urosepse byl pacient empiricky zajištěn antibiotiky a byla zahájená parenterální hydratace. Po dvou dnech podpůrné terapie pacient částečně nabyl vědomí, současně však opět progredovala chorea a agresivita s nutností opětovného nasazení antipsychotické terapie. I přes podpůrnou terapii došlo u pacienta postupně k deterioraci vědomí a rozvoji bronchopneumonie. Čtyři dny po přijetí do nemocnice pacient umírá pod obrazem bronchopneumonie. V rámci pitevního vyšetření byla verifikována nekróza v oblasti Th11 bez známek aktivního tumoru a dále nebyla detekována již žádná metastatická ložiska v plicích. Vzhledem k podezření na aseptickou meningitidu byl excesivně vyšetřen mozek pacienta, který byl bez makroskopických pozoruhodností. Histologické vyšetření prokázalo nevýraznou fokální lymfocytární meningitidu v celém vyšetřovaném rozsahu (obr. 6) a mnohočetné perivaskulární lymfocytární infiltráty, s maximem v oblasti bazálních ganglií (obr. 7). Tento výsledek byl v souladu se závěrem z magnetické rezonance provedené měsíc před smrtí. Imunohistochemicky byly vyšetřeny povrchové markery T lymfocytů CD4 a CD8, jednak z oblasti baze frontálního laloku a jednak z oblasti bazálních ganglií. Poměr CD4 ku CD8 T lymfocytům, který je při aseptické meningitidě typicky okolo 3:1, byl však v obou řezech nezvykle nízký, přibližně 1:1 (obr. 8).

I přes terapeutický přínos imunoterapie v léčbě karcinomu ledviny je vzhledem k možnému výskytu nežádoucích účinků nutná obezřetnost, a to i k méně častým vedlejším účinkům, jako je například neurotoxicita. Tato kazuistika poukazuje také na důležitost spolupráce při řešení nežádoucích účinků nejen s pacientem, ale i jeho rodinou.

Obr. 1.

Obr. 2.

Obr. 3.

Obr. 4.

Obr. 5.

Obr. 6.

Obr. 7.




Štítky
Dětská onkologie Onkologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×