Léčba nivolumabem u pacienta s metastatickým postižením mozku

Úvod

Metastatické postižení mozku představuje významný negativní prognostický faktor pro celkové přežití. Incidence mozkových metastáz se na základě dat z autopsie a klinických studií pohybuje v rozmezí 8–15 %. Mezi nejčastější nádory s metastázami do mozku patří nádory plic, maligní melanom, karcinom ledviny, či prsu.

Následující kazuistika dokládá účinnost nivolumabu i u pacientů s asymptomatickým mozkovým postižením.

Kazuistika

41letý pacient, dosud sledován pouze pro arteriální hypertenzi byl vyšetřen na spádovém pracovišti pro měkkotkáňovou rezistenci v oblasti zad na úrovni lopatek v únoru 2016. Vzhledem ke klinickému nálezu připomínajícímu benigní lipom bylo provedeno chirurgické odstranění tohoto útvaru. Avšak histologické vyšetření přineslo překvapivý výsledek v podobě uzliny, která byla ve většině spotřebována nádorem z polygonálních elementů převážně s eozinofilní cytoplazmou. Při okrajích této uzliny bylo pouzdro potrhané, s dosahem k otušované linii, kdy se však nedalo spolehlivě říci, zda nejde jen o artefakt.

S tímto nálezem byl pacient prezentován na naší klinice. Na vstupním PET/CT vyšetření byla jediným nálezem měkkotkáňová formace se zvýšeným metabolismem FDG při křídle pravé lopatky. Vzhledem k nejednoznačné etiologii této měkkotkáňové formace, kdy se mohlo jednat jak o reziduální nádorovou tkáň nebo jen o pooperační změny v podkoží, byla po diskuzi s pacientem provedena reexcize dané lokality a současně byla prováděna další vyšetření s cílem zjištění možného primárního ložiska (kožní vyšetření, ORL a oční vyšetření, gastroskopie, kolonoskopie). Tato vyšetření nenašla možné primární ložisko maligního melanomu. Naopak v reexcidované tkáni byla nalezena v podkoží lymfatická uzlina (či paket drobných uzlin) do průměru 8 mm tvořené metastázou maligního melanomu bez dosahu k okraji.

Vzhledem k uzlinovému postižení byly s pacientem probírány další možnosti postupu (sledování, léčba interferonem alfa2b). Pacient se přiklonil k adjuvantní léčbě interferony, která byla zahájena v dubnu 2016 ve středním dávkovacím režimu. Léčba byla snášena bez větších komplikací.

V říjnu 2016 byl pacient hospitalizován pro epileptický záchvat. Na MR vyšetření bylo potvrzeno metastatické postižení v podobě třech drobných intraaxiálních ložisek (vpravo necentrálně a parietálně oboustranně). Molekulární vyšetření potvrdilo přítomnost mutovaného genu BRAF. Na kontrolním PET/CT vyšetření bylo vyloučeno jiné ložiskové postižení. U pacienta byla zahájena antiedematosní terapie kortikoidy a antiepileptická terapie (levetiracetamem) a následně provedeno ošetření všech tří ložisek Leksellovým gama nožem (do LD 22 Gy).

Vzhledem k nutnosti léčby kortikoidů a léčbě gama nožem, nebyla v čase nálezu generalizovaného onemocnění zahajována léčba jak tyrozinkinazovým inhibitorem, tak ani nebyla indikována imunoterapie. Po skončení léčby gama nožem byly kortikoidy postupně vysazovány.

Na lednovém CT vyšetření trupu byla však nalezena nově mnohočetná nodularita subpleurálně oboustranně místy až 10×4 mm. Vzhledem k přítomnosti generalizovaného onemocnění byla u pacienta zahájena léčba nivolumabem v březnu 2017. Tato léčebná modalita byla zvolena jednak vzhledem stabilizovanému CNS onemocnění a malé nádorové náloži, ale i vzhledem k absenci možnosti podávání duální inhibice tyrosinkinázové dráhy.

Dva měsíce od zahájení léčby nivolumabem se u pacienta objevily průjmy až 20× za den. Pacient byl iniciálně vyšetřen na spádovém pracovišti s odběrem materiálu na kultivaci a byla nasazena antidiarhoika. Pacient vyhledal naši pomoc až za čtyři dny od vzniku průjmu, kdy došlo k poklesu frekvence stolice na 7× za den. Pacient byl hospitalizován pro suspekci na možnou kolitidu spojenou s léčbou nivolumabem. Toto podezření však bylo vyloučeno klinickým průběhem onemocnění (stolice měla vodnatý, až zelený charakter) a především pak kultivačním nálezem, kdy byla hlášena pozitivita kampylobakteriové infekce ve stolici (Campylobacter jejuni). Vzhledem k odeznění symptomů na podpůrné infuzní terapii nebylo nutné zahajovat antibiotickou terapii a u pacienta bylo pokračováno dále v léčbě nivolumabem.

U pacienta bylo dosaženo stabilizace onemocnění v oblasti pleurálního postižení. Naopak na kontrolním červencovém MR vyšetření mozku byla popsána progrese velikosti známých metastatických ložisek parietálně oboustranně, kdy došlo k změně charakteru ložisek a progresi okolního edému. Radiodiagnosticky se nedalo vyloučit i to, že mohlo jít o gama nožem nastartované regresivní změny s pseudoprogresí. Proto bylo u pacienta pokračováno nadále v léčbě nivolumabem, kdy na dalších vyšetření nebyla patrna další progrese, naopak na kontrolním vyšetření z ledna 2018 byla verifikována regrese velikosti známých metastatických ložisek parietálně oboustranně (vpravo z 15 na 11 mm, vlevo ze 17 na 12 mm) a původní ložisko vysoko frontodorzálně vpravo bylo detekovatelné pouze sporadicky.

V současné době (červenec 2018) pokračuje pacient v léčbě nivolumabem s přetrvávající stabilizaci onemocnění jak v oblasti CNS, tak i v oblasti pleury.

Diskuze

Terapie mozkových metastáz je postavena na multidisciplinárním přístupu, kdy hlavními modalitami jsou chirurgie, či stereotaktická chirurgie, radioterapie a v omezené míře systémová terapie. S úspěchy dosaženými imunoterapií u extrakraniálního postižení se dostala tato modalita do popředí zájmu i pro léčbu mozkových metastáz.

Limitací pro účinnost systémové terapie v mozku je přítomnost hematoencefalické bariéry. Na druhou stranou se předpokládá, že samotná přítomnost metastáz je příčinou pro oslabení této bariéry. Propustnost této bariéry se u různých pacientů liší a dokonce se liší v rámci jednotlivých metastatických lézí u stejného pacienta. Výhodou pro imunoterapii může být skutečnost, že nepůsobí přímo na nádorové buňky, ale že vedou v konečném důsledku k aktivaci T-lymfocytů, které se krví následně mohou dostat i přes hematoencefalickou bariéru do místa metastázy. Dalším předpokladem proč imunoterapie může být účinná i v případě mozkového postižení, je skutečnost, že mozkové metastázy jsou spoluvytvářeny zánětlivým mikroprostředím.

Vzhledem k tomu, že pacienti s metastatickým postižením mozku jsou často vylučováni z klinických studií, jsou důkazy pro účinnost checkpoint inhibitorů při léčbě mozkových metastáz z velké části omezeny na retrospektivní analýzy, především pak pro ipilimumab. Ukazuje se však, že použitím anti-PD-1 protilátky a především pak dvojkombinací anti-CTLA-4 s anti-PD-1 je možno dosáhnou zlepšení léčebných výsledků. Tyto studie či analýzy mají společné to, že lepších výsledků bylo dosaženo u pacientů s velikostně menšími metastázami, s asymptomatickým onemocněním a u pacientů bez nutnosti kortikoterapie. Důležitým faktorem pro výsledný efekt imunoterapie je i fakt, zda pacient byl ozařován. Retrospektivní analýzy ukazují, že právě kombinování radioterapie s imunoterapií může mít vliv na konečný výsledek léčby, přičemž nejlepších výsledků bylo v rámci retrospektivních analýz pozorováno buď u sekvence radioterapie s následnou imunoterapií, či kombinací.

Teprve čas a výsledky v současné době probíhajících klinických studií s pacienty s mozkovými metastázami ukáže, a potvrdí, že imunoterapie má své nenahraditelné místo v léčebném algoritmu.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové