Imunitně navozená fatální pneumonitida

Dosud zdravá 47letá žena nekuřačka začala být vyšetřována na podzim roku 2013 pro dráždivý kašel a dechový dyskomfort. Dechové potíže a kašel začala nejprve pociťovat při pravidelném běhání, později i při běžných domácích aktivitách. Na zadopředním skiagramu hrudníku (obr. 1) byl patrný infiltrát v oblasti pravého plicního hilu, na CT vyšetření hrudníku (obr. 2) provedeném nativně pro alergii na jod byl zjištěn centrální a parahilózní tumor vpravo, vícečetné metastázy obou plic, výrazné městnání v intersticiu vpravo, zvětšené lymfatické uzliny obou stran mediastina i v obou axilách a menší množství perikardiálního výpotku. Z provedené bronchoskopie v listopadu 2013 byl diagnostikován primárně plicní adenokarcinom, z doplněného genetického vyšetření byla stanovena aktivační mutace EGFR delece exonu 19. Klasifikace u této pacientky byla stanovena jako T3N3M1a, oboustranné metastázy plic, perikardiální výpotek, klinické stádium IV. Od listopadu 2013 do října 2014 nemocná žena užívala afatinib, při kterém již první měsíc byla patrná parciální regrese, po téměř roce léčby ale dochází k progresi onemocnění, pro kterou indikována ve druhé linii chemoterapie v kombinaci cisplatina + pemetrexed. Po 4 cyklech této léčby v době 10/2014 až 12/2014 zjištěna parciální regrese a následuje udržovací monochemoterapie pemetrexed, podáno bylo celkem 5 cyklů v období leden až květen 2015, kdy pro progresi onemocnění chemoterapie ukončena. Od června 2015 byla zahájena třetí linie léčby – erlotinib, po 3 měsících této terapie byla pro progresi ukončena. U nemocné došlo při erlotinibu k progresi zejména primárního tumoru ve středním laloku centrálně pravé plíce klinicky doprovázené zhoršením dráždivého kašle a zhoršeným dechovým dyskomfortem (obr. 3). U pacientky jsme jako další léčbu indikovali paliativní radioterapii na oblast tumoru ve středním laloku v období 10–11/2015 v dávce 40 Gy. Bylo dosaženo efektu na primární tumor ve středním laloku, který částečně regredoval, ale došlo k progresi metastatického postižení segmentu 6 vpravo, progresi fluidotoraxu a byly přítomny nové poradiační změny v parenchymu pravé plíce (obr. 4). Tato progrese byla zjištěna na kontrolním CT vyšetření hrudníku v lednu 2016 (po ukončené radioterapii v listopadu 2015) v období možného využití SLP a pacientka byla zařazena do tohoto programu a 8. 3. 2016 byla zahájena první aplikace nivolumabem ve standardní dávce 3 mg/kg (obr. 5). Již při kontrole po 14 dnech při aplikaci druhé dávky nivolumabu si nemocná žena stěžuje na pokračující dušnost a trvající dráždivý kašel, kterým ale intermitentně trpěla od stanovení diagnózy, dle efektu léčby tyto klinické příznaky ustupovaly nebo se zhoršovaly, objevila se i 2× zvýšená teplota v odpoledních hodinách nad 37 °C. Před plánovanou třetí aplikací nivolumabu 5. 4. 2016 byl klinický stav dušnosti i kašle ještě výraznější a na zadopředním skiagramu hrudníku došlo k výrazné progresi centrální pravostranné, na hilus navazující, infiltrace v oblasti původní tumorozní infiltrace (obr. 6). Tato třetí dávka nivolumabu nebyla aplikována a nemocná byla hospitalizována pro klinické potíže, výrazný nárůst CRP z normálních hodnot v době zahájení nivolumabem na 192 mg/l v době plánové 3. aplikace nivolumabu, která již nebyla uskutečněna. Byla zahájena terapie antibiotiky empiricky ve dvojkombinaci (Augmentin + Klacid), během krátké doby na kontrolním RTG snímku 11. 4. 2016 (po šesti dnech) dochází k další progresi pravostranného infiltrátu (obr. 7) a trvající zvýšené hodnotě CRP 195 mg/l. V rámci další léčby byla provedena změna antibiotické léčby za piperacilin/tazobactam a současně kombinace Mycomaxem, vzhledem k charakteru infiltrátu a nárůstu CRP byla pacientka léčena jako pneumonie v terénu progredujícího nádoru. Při další RTG kontrole po devíti dnech, kdy nedocházelo ke klinickému zlepšení, byla patrna již oboustranná plicní infiltrace, progredující na pravé straně a nově i konsolidace v levém hemitoraxu (obr. 7), CRP v této době vzrostlo na 343 mg/l, ale stanovení prokalcitoninu odhalilo zcela normální hladinu. Nemocná byla dušná, pro hypoxemickou respirační insuficienci byla kontinuálně na oxygenoterapii, bylo pokračováno v léčbě antibiotiky, bohužel následující den po provedeném posledním skiagramu hrudníku nemocná v důsledku respirační insuficience exituje. Z důvodu podezření na imunitně navozenou pneumonitidu, která v době hospitalizace nebyla jako možnost připuštěna a kortikoidy nebyly nasazeny, byla indikována a prosazena patologicko-anatomická pitva, při které bylo zjištěno, že v době úmrtí již 50letá žena, s výrazně regresivně změněným adenokarcinomem středního laloku pravé plíce po rozsáhlé protinádorové terapii, s nálezem metastázy v mozku, umírá v důsledku respiračního selhání při rozsáhlé oboustranné organizující pneumonii (BOOP) a levostranné submasivní plicní trombembolii. Nález organizující pneumonie je plně kompatibilní s obrazem nežádoucího účinku recentní imunoterapie nivolumabem. Nemocná ve IV. klinickém stádiu žila 29 měsíců od stanovení diagnózy, nivolumab byl indikován jako 4. léčebná linie v dostatečném odstupu po zevní radioterapii 4 měsíců, ale bohužel nutno konstatovat, že zemřela jasně v důsledku zahájené imunoterapie, která vyvolala bronchoobliterující pneumonitidu s RTG obrazem poměrně syté kondenzace v oblasti primárního nádoru imitující tak nejprve pseudoprogresi a dále při RTG kontrolách a nárůstu CRP bronchopneumonii v terénu nádorového postižení plicního parenchymu. Bylo chybou nezahájit současnou terapii kortikosteroidy, která na oddělení nebyla indikována z důvodu obav domnělého infekčního stavu a jeho zhoršení. Bohužel platí, že v takovýchto podobných případech po předchozí terapii léky i jiného typu než imunoterapie (protože podobně vzácně mohou intersticiální pneumonitidu navodit i biologické preparáty užívané napříč spektrem onkologickými diagnózami) je menší chybou kortikoidy nasadit, než nenasadit z důvodu obav zhoršení infekce. Provedená pitva byla nesporným a nevyvratitelným potvrzením vedlejšího závažného – v tomto případě fatálního – vyústění následku léčby imunoterapie, kde včasné zahájení imunoterapie v dávce např. Prednison 1–2 mg/kg je život zachraňující léčba takovéhoto vedlejšího účinku imunoterapie. Obecně je imunitně navozená pneumonitida uváděna včetně intersticiálního plicního onemocnění u 3,2 % (56/1728), st. 3 u 0,8 % (14/1728) a st. 4 u < 0,1 % (1/1728 pac.). Klinickými projevy bývá typicky dyspnoe, kašel, subfebrilie mohou být přítomny, spirometricky je zjišťován různý stupeň poruchy difuze, vznik respirační insuficience. Při pneumonitidě 2. stupně je nutné přerušit léčbu nivolumabem do ústupu symptomů, dokud se nezlepší rentgenové abnormality a není dokončena léčba kortikosteroidy. V případě pneumonitidy 3. nebo 4. stupně je indikováno trvalé ukončení nivolumabu a samozřejmě léčba kortikosteroidy s postupným snižováním a vysazením léčby během minimálně jednoho měsíce.

MUDr. Lenka Jakubíková