Kombinační léčba maligního melanomu - kazuistika

Úvod

Cílená blokáda nitrobuněčných signálních drah a dále i ovlivnění funkcí imunitního systému patří dnes již mezi standard v léčbě pokročilého/generalizovaného maligního melanomu. Indikace této léčby však stále naráží na nesmyslná omezení, která v České republice zaostávají za moderními trendy a výsledky uznávaných studií, přestože by tato léčba jinak znamenala výrazné zlepšení prognózy. Naše kazuistika je příkladem, kdy racionálně zvolený postup kombinace dostupných prostředků může slavit úspěch a znamenat pro pacienta benefit.

Kazuistika

Pacientka M. K. se narodila v roce 1958. Během života byla dlouhodobě obézní (BMI až 48), z přidružených onemocnění jmenujme bronchiální astma, arteriální hypertenzi, diabetes mellitus na perorálních antidiabeticích a komorovou extrasystolii s poruchou diastolické funkce levé komory. V roce 1975 podstoupila appendektomii a v roce 2010 aplikaci I131 z důvodu benigní hyperthyreosy, dále na substituční léčbě. V její rodině zemřela matka na ZN jater, sestra matky na ZN prsu.

Poprvé se o diagnóze maligního melanomu dozvěděla v roce 2002 (v jejích 48 letech), kdy jí bylo z pravého spánku odoperováno lentigo maligna. Z následující R0 reexcize s náhradou kožním autotransplantátem se histologicky jednalo o povrchově se šířící maligní melanom Clark III, Breslow 0,79 mm, rozsahu pT1apNxM0. Po tomto výkonu byla pacientka dispenzarizována až do roku 2016, kdy jí bylo rutinním mamologickým vyšetřením diagnostikováno podezřelé ložisko v pravém prsu, dle core-cut biopsie s nálezem metastázy maligního melanomu. Generalizace tohoto procesu do pravé plíce, mediastinálních lymfatických uzlin, levého prsu a do podkoží hrudní stěny byla potvrzena na CT trupu. Vyšetřen byl gen BRAF s nálezem mutace V600E.

Dále byla pacientka léčena na naší klinice. Vzhledem k právě probíhajícímu specifickému léčebnému programu byla od listopadu 2016 zahájena léčba dabrafenibem, po schválení plátcem poté od prosince 2016 v kombinaci s trametinibem. Léčba těmito preparáty je většinou charakterizována rychlou odpovědí, která ovšem nemá dlouhodobého trvání. Ani tato pacientka nebyla výjimkou. Na prvním CT v únoru 2017 byla pozorována parciální regrese většiny ložisek, na dalším v květnu 2017 stabilizace, posléze v září 2017 již progrese původních metastáz, nově i s nálezem metastáz v játrech. Kombinovaná léčba dabrafenib + trametinib byla po téměř 11 měsících ukončena.

Do 2. linie byla schválena léčba nivolumabem, kterou jsme pacientce začali podávat od října 2017 v dávce 3 mg/kg, od konce května 2018 pak v pevné dávce 240 mg à 14 dní. Došlo k rychlé odpovědi, již po 1. CT trupu byla konstatována parciální regrese většiny ložisek. Dle CT v březnu 2018 byl nález stabilizován, ovšem již v červnu byla mírná progrese velikosti uzlinových metastáz v jaterním hilu a mediastinu (+11 %), která ovšem nesplňovala RECIST kritéria pro následné ukončení léčby. CT v září 2018 již ovšem ukázalo jasnou progresi (+24 %) a léčba byla tedy zastavena.

Protože kombinovaná léčba anti-PD-1 s anti-CTLA-4 terapií slaví úspěch i v jiných diagnózách, byl plátce požádán o schválení její úhrady. Tomuto bylo vyhověno v listopadu 2018 a pacientce byly podány celkem 4 cykly ipilimumabu 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem 3 mg/kg, obojí à 21 dní. CT trupu v březnu 2019 ukázalo stabilizaci nálezu, a proto bylo požádáno o nivolumab již opět v monoterapii, což bylo schváleno, a pacientka úspěšně pokračuje dále.

Léčba byla po celou dobu pacientkou velmi dobře tolerována a projevily se pouze minimální nežádoucí účinky. U kombinace dabrafenib + trametinib to byla úzkostná porucha s jejím úspěšným potlačením sertralinem. Při léčbě nivolumabem se objevují občasné bolesti hlavy bez nutnosti pravidelné terapie, mírná vyrážka kůže řešená přechodně desloratidinem a dekompenzace diabetu se změnou na intenzifikovaný inzulínový režim. Kombinovaná léčba nivolumab + ipilimumab se obešla bez nových nežádoucích účinků. Celkově došlo od počátku léčby ke zhubnutí pacientky na současných 118 kg (původně 138 kg).

Zajímavá je korelace sérové laktátdehydrogenázy (LD, meze hodnot dle naší laboratoře 2,25 – 3,55 μkat/l) s aktivitou onemocnění. Po zahájení léčby BRAF a MEK inhibitorem byl zaznamenán pokles z původní hodnoty 5,78 μkat/l na 3,27 μkat/l při parciální regresi. Při ukončení této léčby byla hodnota LD 8,26 μkat/l. Dále došlo opět k poklesu při léčbě anti-PD-1 až na 3,25 μkat/l s postupným nárůstem na 8,66 μkat/l odpovídajícímu progresi metastatického procesu. Po zahájení kombinace anti-PD-1 + anti-CTLA-4 jsme sledovali opět mírný pokles z 8,66 na 7,2 μkat/l (CT stabilizace).

Závěr

V souhrnu můžeme říci, že díky kombinované terapii je pacientka v dobrém stavu bez výrazných nežádoucích účinků léčena již více jak 30 měsíců od diagnózy metastatického maligního melanomu. Bohužel, námi prezentovaný případ zatím nepředstavuje schéma léčby standardně použitelné v podmínkách České republiky.

MUDr. Stanislav John; MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové