Anti-PD-1 terapie v 5. linii léčby u mladé pacientky s metastazujícím NSCLC a nehojící se fistulou po předchozí operaci a chemoterapii

Úvod

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) patří mezi onemocnění s vysokou úmrtností. Cílená léčba přináší prospěch jen některým skupinám pacientů a účinnost chemoterapie již dosáhla svého plateu. Novou nadějí se pro pacienty stala imunoterapie. PD-1 (programmed death-1) je imunoregulační receptor, který v nádorové tkáni inhibuje protinádorovou imunitu. Nivolumab je monoklonální protilátka proti PD-1, která prokázala dobrou účinnost a bezpečnost u pacientů s pokročilými solidními nádory včetně NSCLC a stala se již standardní součástí léčebných protokolů pokročilých stadií NSCLC.

V případě naší kazuistiky se nivolumab stal jedinou léčebnou modalitou, která v daný čas onemocnění přicházela pro pacientku v úvahu. Cílená léčba byla již vyčerpána a chemoterapie vzhledem k předchozí předléčenosti a s tím související hematotoxicitě a neurotoxicitě nepřicházela v úvahu. Imunoterapie se tak stala pro pacientku v dobrém klinickém stavu šancí pro pokračování v aktivní onkologické léčbě.

Kazuistka

Pacientka 42 let, kuřačka (20 cg/den od 20 let), bez významných komorbidit. Od května 2011 pozorovala únavu, progredující námahovou dušnost a dráždivý kašel. V červenci 2011 byl z extirpace zvětšené nadklíčkové uzliny vpravo histologicky diagnostikován primárně plicní adenokarcinom, bez prokázané mutace genu EGFR a translokace genu ALK. Dle CT vyšetření se jednalo o lokálně pokročilé stadium onemocnění stadia IIIB: T4N3M0, tumor prorůstal do mediastina, byl patrný útlak horní duté žíly a trachey, zvětšené byly oboustranné mediastinální a nadklíčkové lymfatické uzliny vpravo. Dle rozhodnutí multidisciplinárního onkologického týmu byla indikována konkomitantní chemoradioterapie. V období srpen až listopad 2011 nemocná absolvovala 6 cyklů chemoterapie v režimu cisplatina + vinorelbin, souběžně probíhala radikální radioterapie na oblast primárního tumoru, mediastina a pravého nadklíčku (CD 57,6 Gy). Léčba první linie byla provázena výraznou hematotoxicitou a gastrointestinálními obtížemi, ale byla úspěšná. Dle CT vyšetření po léčbě došlo k výrazné parciální remisi primárního tumoru a mediastinální lymfadenopatie o 60 % a normalizovala se velikost nadklíčkových uzlin. Po šesti měsících bohužel došlo k progresi onemocnění v mediastinu. Pacientka odmítla další chemoterapii, přála si cílenou léčbu. Indikován byl erlotinib v dávce 150 mg/den. Tato léčba probíhala celkem 22 měsíců, dosaženo bylo stabilizace onemocnění. V následujícím období od března 2014, kdy došlo k progresi (nově plicní metastázy v obou plicích), do září 2014 pacientka ještě absolvovala dvě linie chemoterapie (docetaxel v monoterapii a posléze kombinovanou chemoterapii v režimu karboplatina + gemcitabin). Léčba byla provázena zažívacími obtížemi a hematotoxicitou, nově se projevily i známky neurotoxicity, nicméně opět došlo ke stabilizaci onemocnění.

V prosinci 2015 došlo k progresi velikosti nadklíčkových uzlin vpravo (ostatní lokality byly bez progrese), re-iradiace nebyla indikována, radikální resekci paketu uzlin nebylo možno vzhledem k anatomickým poměrům provést a byla provedena pouze parciální resekce (leden 2016). Histologicky se jednalo o metastázu původního adenokarcinomu, EGFR negativní, ALK negativní, PD-L1 pod 1 %. I přes nehojící se píštěl v nadklíčku po předchozím chirurgickém výkonu byla pacientka zařazena do specifického léčebného programu s nivolumabem. Léčbu zahájila šest týdnů po operaci (březen 2016), kdy docházela 3× týdně na převazy rány na chirurgii. Již po dvou aplikacích nivolumabu bylo patrné hojení v ráně a po osmi týdnech byla píštěl kompletně zhojena. Léčbu nivolumabem pacientka tolerovala velmi dobře, dle RTG a CT vyšetření došlo k parciální remisi plicních metastáz, primárního tumoru a ke stabilizaci nálezu mediastinální a nadklíčkové lymfadenopatie (obr. 1–2).

Nivolumabem byla nemocná léčena 18,5 měsíce (do října 2017), kdy došlo k progresi onemocnění – objevily se mnohočetné metastázy ve skeletu. Časnější restaging, než bylo původně v plánu, byl indikován vzhledem k výrazné elevaci laktátdehydrogenázy, kterou jsme během léčby pravidelně monitorovali (obr. 3). Následně byla pacientka léčena vinorelbinem v monoterapii, ale léčba byla předčasně přerušena pro úraz, při kterém pacientka utrpěla frakturu více hrudních obratlů, byla operována s následnou dlouhodobou rehabilitací. V současné době nemocná žije, pokračuje jen v terapii denosumabem, jinou léčbu si již nepřeje. Dle PET/CT došlo ke stabilizaci kostních metastáz, ostatní lokality zatím nejeví známky progrese.

Závěr

Nivolumab se stal velkým pokrokem v léčbě pokročilého NSCLC. Velkým přínosem může být i u velmi předléčených pacientů, pro které není jiná léčebná alternativa. V souvislosti s hojením ran se nabízí otázky typu: Jaká je role signalizační dráhy u PD-1/PD-L1 v samotném procesu hojení ran? Jaký je vliv anti-PD-1 terapie na proces hojení? Je nutné přerušit anti-PD-1 léčbu před plánovanou operací? Na většinu otázek v současné době nemáme zcela jasnou odpověď a teprve klinické zkušenosti na větších počtech nemocných nám je mohou pomoci vyřešit. Obecně se doporučuje vysadit či zahájit imunoterapii s odstupem 2 týdnů před operací a po operaci. Otázkou také je, jakou léčbou dále pokračovat po progresi? Objevují se data, že míra odpovědi na chemoterapii podanou po selhání imunoterapie může být stejná nebo i vyšší, než by se dalo očekávat: chemosenzibilizující efekt imunoterapie (anti-PD-1)?

MUDr. Markéta Černovská

Pneumologická klinika 1.LF UK Praha, Thomayerova nemocnice