Údaj o lipofilitě nám dává představu o cestě léčiva organismem. Lipofilní léčiva (= vykazující afinitu k lipidovému prostředí) dobře prostupují přes biologické membrány, pronikají tedy například i do centrálního nervového systému (CNS) a jejich distribuce je obecně rovnoměrnější. Naopak hydrofilní látky (= s afinitou k vodnému prostředí) z velké části přetrvávají v systémové cirkulaci a příliš dobře nepronikají ani do nitra buněk.
Většina betablokátorů vykazuje určitou kombinaci lipofilních i hydrofilních vlastností. Kardioselektivní betablokátory jsou obecně spíše hydrofilnější, zatímco neselektivní molekuly vykazují vyšší lipofilitu, ač se nejedná o pravidlo. Jejich klasifikace se v jednotlivých zdrojích mírně liší, lze je nicméně rozdělit například následujícím způsobem:
Lipofilní betablokátory podléhají ve větší míře jaternímu metabolismu. Jsou tak „obětí“ tzv. efektu prvního průchodu (first-pass) a jejich metabolismus mohou ovlivnit polymorfismy jaterních enzymů, zejména izoenzymu CYP2D6. Tyto faktory mohou ovlivnit sérovou hladinu léku, jejíž inter - i intraindividuální variabilita je v případě lipofilních betablokátorů několikanásobně vyšší než u hydrofilnějších molekul. Ani změna formy konkrétního lipofilnějšího betablokátoru směrem k prodlouženému uvolňování (např. u metoprololu) tento problém zcela neodstraňuje.
Při léčbě lipofilnějšími molekulami je z tohoto důvodu třeba myslet i na případnou potřebu úpravy dávky. Jelikož situaci, kdy je pacient rychlým nebo naopak pomalým metabolizátorem látek na izoenzymu CYP2D6, je v podmínkách běžné klinické péče těžké odhalit, může být výhodou volba molekul hydrofilnějších nebo těch se smíšenými vlastnostmi (např. bisoprololu). Dalším racionále pro tuto volbu je vyšší riziko lékových interakcí u lipofilních betablokátorů metabolizovaných CYP2D6.
Exkrece betablokátorů probíhá ledvinami. Hydrofilní látky se vylučují do značné míry v nezměněné formě, lipofilní v podobě metabolitů vzniklých jaterní biotransformací. V případě molekul se smíšenými vlastnostmi se oba způsoby kombinují, např. u bisoprololu přibližně v poměru 1 : 1. To představuje výhodu při léčbě pacientů s porušenou funkcí ledvin a/nebo jater, u kterých nebývá při léčbě bisoprololem nutné přistupovat k úpravě dávky (vyjma pacientů v nejtěžších stadiích onemocnění ledvin − viz níže).
Lipofilní betablokátory s sebou díky prostupnosti přes hematoencefalickou bariéru mohou nést vyšší riziko některých centrálních nežádoucích účinků – například únavy, depresivního ladění a poruch spánku. Autoři některých studií upozorňují, že míra lipofility betablokátoru a jeho schopnost ovlivňovat CNS nejsou přímo úměrné a že do tohoto kontextu zajisté vstupují i další faktory. Lipofilita je ze stejného důvodu někdy spojována s terapeutickým účinkem betablokátorů na esenciální tremor i na další formy třesu (například při abstinenčním syndromu). Tento efekt, jehož podklad dosud není přesně objasněn, však vykazují v menší míře i hydrofilní betablokátory.
Určitým rizikem spojeným s léčbou betablokátory je předávkování v důsledku nedostatečné eliminace. To v případě dnes nejčastěji využívaných léčiv (např. bisoprololu vykazujícího duální metabolismus) hrozí až u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (eGFR < 10 ml/min). V těchto případech je potřeba zvýšené opatrnosti, sledování plazmatických hladin léku a případně redukce dávky. Již středně těžká ledvinná nedostatečnost (eGFR 10–35 ml/min) je indikací k úpravě dávky u hydrofilního atenololu.
(luko)
Zdroje:
1. Cruickshank J. M. The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta blockers. Am Heart J 1980; 100 (2): 160−178.
2. Drayer D. E. Lipophilicity, hydrophilicity, and the central nervous system side effects of beta blockers. Pharmacotherapy 1987; 7 (4): 87−91.
3. Poirier L., Tobe S. W. Contemporary use of β-blockers: clinical relevance of subclassification. Can J Cardiol 2014; 30 (5 Suppl.): S9−S15, doi: 10.1016/j.cjca.2013.12.001.
4. Řiháček I., Souček M., Fráňa P. Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Medicína pro praxi 2005 (2): 58−61.
Diklofenak epolamin je vysoce rozpustná sůl účinné látky s prokázanými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Jaké je spektrum jeho indikací a čím se liší od jiných solí diklofenaku? Odpoví přehledná infografika.
